Một báo cáo trường hợp viêm gan đe dọa tính mạng ở bệnh nhân ung thư phổi khi sử dụng phương pháp điều trị bậc 2 với tác nhân gắn mục tiêu mới được cấp duyệt sotorasib (Lumakras) trên những bệnh nhân trước đây được điều trị bằng liệu pháp miễn dịch ức chế điểm kiểm soát (CPI) như pembrolizumab (Keytruda).
Các tác giả của Parvin Begum, MBChB, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London, Vương quốc Anh, bệnh nhân có ngộ độc gan cấp độ cao không mong muốn với sotorasib. Các nhà nghiên cứu nghi ngờ sotorasib kích hoạt bệnh viêm gan liên quan đến hệ miễn dịch CPI, mặc dù việc điều trị bằng CPI ngừng 14 tuần trước đó.
Sotorasib là loại thuốc đầu tiên gắn vào đột biến KRAS trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Đây là những đột biến phổ biến nhất trong ung thư phổi, nhưng từ lâu được coi là không thể chống chọi được. Sản phẩm này đặc biệt gắn vào đột biến KRAS G12C, chiếm khoảng 13% đột biến NSCLC. Sự chấp thuận của nó vào tháng 5 vừa qua được ca ngợi là 1 cột mốc lịch sử trong điều trị.
Báo cáo trường hợp được nêu lên trên JTO Clinical and Research Reports.
Trường hợp đầu tiên có viêm gan đe dọa tính mạng với bệnh nhân có NSCLC ngay sau khi bắt đầu sử dụng sotorasib, trong đó kết quả sinh thiết phù hợp với tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch của chất ức chế điểm kiểm soát (CPI), ghi nhận sotorasib có thể gây viêm gan do miễn dịch CPI.
Với tỷ lệ lớn bệnh nhân có khả năng điều trị bằng sotorasib tuần tự sau CPI, cùng với số liệu thử nghiệm hạn chế, viêm gan liên quan đến miễn dịch do sotorasib kích hoạt nên được xem xét trên những bệnh nhân có độc tính với gan sotorasib.
Trường hợp liên quan đến 1 bệnh nhân nam 62 tuổi có bệnh NSCLC đột biến KRAS G12C. Ban đầu bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ carboplatin-pemetrexed-pembrolizumab, nhưng bệnh tiến triển chỉ sau 1 chu kỳ duy trì pembrolizumab-pemetrexed. Sau đó bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp xạ trị giảm nhẹ.
Điều trị bằng chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch pembrolizumab không gây các tác dụng phụ qua trung gian miễn dịch lớn hơn mức 1 và không có độc tính trên gan được ghi nhận.
Sau đó, bệnh nhân được điều trị bằng sotorasib bậc 2, với liều được chấp thuận là 960 mg 1 lần mỗi ngày, bắt đầu từ 14 tuần sau khi bệnh nhân uống liều pembrolizumab cuối cùng. Trước khi bắt đầu sử dụng loại thuốc mới này, các xét nghiệm chức năng gan đều nằm trong giới hạn bình thường.
Tuy nhiên, vào ngày 12 của chu kỳ 1, bệnh nhân phát triển mức độ 2 tăng phosphatase kiềm (ALP), bilirubin mức 1 và transaminase kiềm mức 3 (ALT). Điều trị ngay lập tức được ngừng.
Mặc dù ngừng điều trị, cả 3 thông số này nhanh chóng trở nên tồi tệ hơn, lúc đó việc điều trị bằng prednisolone 60 mg được bắt đầu vào ngày thứ 15 và bệnh nhân phải nhập viện.
Hình ảnh toàn diện cũng như xét nghiệm virus và phân tử không xác định được bất kỳ nguyên nhân có thể của tình trạng nhiễm độc gan đột ngột của bệnh nhân và không có yếu tố kích động đáng chú ý khác có mặt trong tiền sử lâm sàng hoặc dược lý có thể giải thích điều đó.
Chức năng gan tiếp tục xấu đi. Bệnh nhân được điều trị bệnh viêm gan liên quan đến liệu pháp miễn dịch với 2 mg/kg methylprednisolone tiêm tĩnh mạch mỗi ngày kèm theo sự hỗ trợ của N-acetylcysteine.
Các tác giả báo cáo lúc cao điểm, ALT của bệnh nhân đạt 23,9 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN), ở giá trị 1722 U / lít vào ngày 23.
Vào ngày 21, ALP gấp 10,5 lần ULN ở giá trị 1326 U / lít và vào ngày 24, bilirubin đạt 205 µmol / lít. Mức gamma-glutamyl transferase (GGT) đạt đỉnh 29,2 lần ULN ở mức 2131 U / lít.
Quá trình đông máu không thay đổi rõ rệt, mặc dù kết quả sinh thiết gan thấy viêm tĩnh mạch cửa và tiểu thùy, theo các nhà giải phẫu bệnh nêu lên
Đến ngày 31, các xét nghiệm chức năng gan đều được cải thiện và bệnh nhân dần dần cai steroid với mức ALT của anh ấy hạ xuống mức 1 vào ngày 35.
Không có gợi ý trong số liệu thử nghiệm lâm sàng
Thông tin kê đơn sotorasib liệt kê tổn thương gan là 1 tác dụng phụ có thể gặp phải. Thuốc cũng khuyến cáo bệnh nhân đang sử dụng sotorasib nên kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu và trong khi dùng thuốc, và khuyến cáo nêu nếu tổn thương gan phát triển, nên ngừng thuốc hoặc giảm liều.
Tuy nhiên, Begum cùng các đồng nghiệp nêu lên không có tín hiệu tình trạng nhiễm độc gan cấp cứu điều trị rõ rệt từ các thử nghiệm CodeBreaK 100 được sử dụng trong cấp duyệt thuốc.
Thử nghiệm lâm sàng CodeBreaK 100 giai đoạn 1 và 2 ban đầu được thực hiện trong NSCLC đột biến gen KRAS G12C, và báo cáo các tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến điều trị ở mức độ 3 trở lên chỉ gặp ở 1,7% bệnh nhân được điều trị bằng sotorasib, không có báo cáo tử vong.
Trong giai đoạn 2 lớn hơn của cùng 1 thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ bất thường men gan độ 3 trở lên liên quan đến điều trị dao động trong khoảng 5,6% đến 6,3% mặc dù không thấy bilirubin tăng độ 3 trở lên.
Nhưng có 1 gợi ý trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, sotorasib thúc đẩy vi môi trường khối u tiền viêm rất nhạy cảm với liệu pháp miễn dịch.
Do đó, điều quan trọng là phải xem xét liệu điều này có thể làm tăng độc tính liên quan đến CPI ở những thuốc trong đó các chất điều trị miễn dịch hình thành nên 1 phần của các phương pháp điều trị dòng trước đó hay không.
Vì hầu hết các bệnh nhân đủ điều kiện điều trị sotorasib trước đây từng tiếp xúc với các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch, tác động của độc tính sotorasib trên những bệnh nhân từng tiếp xúc với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch vẫn còn là 1 câu hỏi quan trọng.
Tên bài:
Case Report: Severe Hepatitis With Sotorasib After Immunotherapy
Pam Harrison
October 14, 2021
Medscape.com
Link: http://www.medscape.com/viewarticle/960882
