Các dạng thuốc nano hiện đại (P3)

Tiểu phân nano micell

Micelles là các NP amphiphile polyme tự lắp ráp có thể được tùy chỉnh cho việc vận chuyển chậm, kiểm soát các loại thuốc kỵ nước mà chúng có thể mang.² Thành phần và cấu trúc của NP có thể được điều chỉnh để đạt được kích thước hạt khác nhau, dung nạp thuốc và đặc điểm giải phóng. ²Micell có lõi bên trong kỵ nước, có thể được sử dụng để đóng gói các loại thuốc kém tan trong nước. Tuy nhiên, bề mặt bên ngoài của micelle phân cực để cho phép hòa tan trong dung dịch nước.

Estrasorb (estradiol hemihydrat, Novavax, Inc.) là một công thức micell được FDA chấp thuận, được chỉ định cho các triệu chứng vận mạch trung bình đến nặng kết hợp với thời kỳ mãn kinh.¹ Dạng vận chuyển thuốc qua da của estradiol tránh chuyển bước 1 và dẫn đến nồng độ huyết thanh ổn định trong 8 đến 14 ngày.¹ Đường vận chuyển thuốc này cũng tránh tác dụng phụ đường tiêu hóa.¹Paclical (Oasmia Pharmaceutical), một công thức micell paclitaxel được đóng nang khi kết hợp với retinoid  (XR-17), được FDA chấp thuận năm 2009 để điều trị ung thư buồng trứng.² Phê duyệt này dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy nó ít độc hại hơn so với Kolliphor paclitaxel.² Do khả năng ứng dụng rộng rãi của các công thức nano micell, các sản phẩm mới dự kiến trong tương lai gần.¹

Công thức Micell của các phương pháp điều trị ung thư khác đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.^1,2 Oxaliplatin và cisplatin thường được sử dụng hóa trị liệu platin được biêt hạn chế liều dùng có độc tính gây độc cho thận và thần kinh.² Nano platin (NC-6004, NanoCarrier Co., Ltd.) , một công thức micell của cisplatin, đang được nghiên cứu trong một số thử nghiệm lâm sàng pha 1 và 2 một mình và kết hợp với các hóa trị liệu khác (ví dụ gemcitabin) .^2,15 Một công thức nano micell của SN-38, một chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc ức chế topoisomerase irinotecan, cũng đang được nghiên cứu.² Hai thử nghiệm pha 1 đã được hoàn thành, cũng như thử nghiệm pha 2 ở khối u rắn, NSCLC và ung thư vú âm tính ba lần.¹⁵ Genexol-PM (Samyang Biopharm) là một khối mPEG -D, L-PLA công thức micell của paclitaxel đang được phát triển như là một thay thế cho Keathor dựa trên paclitaxel.² Genexol-PM đã được chấp thuận để điều trị ung thư vú di căn và ung thư phổi tiến triển trong Hàn Quốc và đang được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng pha 1 và 2 ở những nơi khác.^2,4,15 Một số thử nghiệm ở pha 1-2 ở bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc NSCLC đã chứng minh tỷ lệ độc tính khá thấp và tỷ lệ đáp ứng tổng thể từ 40% tới 68% .^34–37

Tính thể nano NP

Tinh thể nano là các hạt nano đa năng được sử dụng để cải thiện đặc tính PK / PD của vật liệu hữu cơ hoặc vô cơ kém hòa tan bằng cách tăng khả dụng sinh học và độ tan.^4,38,39 Các tinh thể nano có phổ phát xạ hẹp, có thể điều chỉnh, đối xứng và ổn định quang hóa. bao gồm một lõi hoạt động quang học được bao quanh bởi một vỏ mang lại một rào cản sinh lí chống lại môi trường bên ngoài, làm cho chúng ít nhạy cảm hơn với quá trình oxy hóa hoặc thay đổi trung bình.⁴⁰

Các loại thuốc tinh thể nano còn độc nhất bởi vì chúng được cấu thành hoàn toàn từ hợp chất thuốc.¹ Tăng diện tích bề mặt trên kích thước nano tăng tốc độc hòa tan và độ tan bão hòa.^1.4 Độ tan bão hòa làm tăng tác dụng đẩy khối lượng dịch truyền qua cấu trúc màng sinh học ví dụ như các hàng rào của đường tiêu hóa.¹ Tuy nhiên, cơ chế hấp thụ đường uống cho các công thức tinh thể nano chưa được hiểu đầy đủ, và hoạt tính của chúng sau khi tiêm dưới da không thể dự đoán đầy đủ.⁴

Vấn đề hòa tan đối với một số hợp chất thuốc đã được giải quyết thông qua chuyển thành các tinh thể nano, được thương mại hóa với nhiều chỉ định.¹ Rapamun, được FDA chấp thuận vào năm 2000, là loại thuốc nano tinh thể hữu cơ đầu tiên được nghiền.¹ Thành phần hoạt tính của nó là sirolimus, một chất ức chế miễn dịch dạng vòng macrolid được phân lập từ vi khuẩn được sử dụng để ngăn chặn thải ghép sau khi cấy ghép một cơ quan (đặc biệt là thận) .¹ Công thức tinh thể nano của Rapamun giải phóng sirolimus kém tan với dữ liệu giải phóng kéo dài phù hợp với chỉ định của nó.¹

Công nghệ nghiền được phát triển bởi Elan Nanosystems (nay là Alkermes) đã sản xuất tinh thể nano Rapamun được chứng minh là linh hoạt để áp dụng cho các loại công thức khác, bao gồm hỗn dịch uống, viên nén và tiêm bắp ¹. Sau khi FDA phê duyệt Rapamune, kỹ thuật nghiền tương tự được sử dụng để sản xuất một số công thức thuốc dạng tinh thể nano đã được phê duyệt khác, như Tricor (fenofibrat, AbbVie) và Emend (aprepitant, Merck) .^1,4 Phương pháp nghiền này được hi vọng sẽ được áp dụng là một giải pháp cho các vấn đề về độ tan xảy ra với ước tính khoảng 70% đến 90% các hợp chất thuốc.^1,4 Các công thức tinh thể nano vô cơ được FDA chấp thuận còn hạn chế và chỉ bao gồm các dạng tinh thể nano hydroxyapatit và canxi phosphat để sử dụng làm chất thay thế ghép xương.¹

Matinas Biopharma đang phát triển hai công thức tinh thể nano lipid của thuốc kháng khuẩn.²MAT2203, một dạng nano của amphotericin B chống nấm, đang trải qua thử nghiệm pha 2 ở trên những bệnh nhân bị nấm candida mạn tính không dung nạp hoặc trơ với các phương pháp điều trị ngoài đường tĩnh mạch.¹⁵ MAT2501 là một dạng tinh thể naono lipid của amikacin.² Các công thức thông thường của amikacin có liên quan đến độc tính thần kinh và thận và cần theo dõi cẩn thận.²Việc vận chuyển tới đích của amikacin đến các vị trí được MAT2501 thiết kế dẫn đến làm giảm tổng liều và cải thiệnhồ sơ an toàn. Matinas Biopharma đang chờ đợi IND từ FDA trước khi bắt đầu thử nghiệm pha 1 với MAT2501.²

Tiểu phân nano vô cơ

Một số lượng lớn các vật liệu vô cơ, như oxit kim loại, kim loại hoặc silic, có thể được sử dụng để tạo tiểu phân nano.¹ Đặc biệt, các hạt nano kim loại và oxit kim loại đang được nghiên cứu mạnh mẽ cho các ứng dụng điều trị và hình ảnh.⁴

Các hạt nano oxit sắt đã được nghiên cứu trong nhiều thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu việc sử dụng chúng như thuốc thử tăng cường độ tương phản cho chụp cộng hưởng từ (MRI). Tuy nhiên, phần lớn các hạt nano oxit sắt được FDA phê duyệt được chỉ định là các liệu pháp thay thế sắt.^1. Chúng bao gồm Venofer (sucrose tiêm, American Regent, Inc.), Ferrlecit (phức hợp gluconat – natri – sắt  trong sucrose tiêm, Sanofi-Aventis US), Infed (sắt dextran tiêm, Actavis Pharma), và Dexferrum (sắt dextran tiêm, American Regent, Inc.) được chỉ định để điều trị thiếu máu có liên quan tới bệnh thận mạn. Những dạng nano này gồm một lõi oxit sắt, được phủ một lớp polyme ưa nước (ví dụ, dextran, sucrose), cho phép sắt hòa tan chậm sau khi tiêm tĩnh mạch. ¹ Sử dụng công thức này cho phép liều lượng lớn được sử dụng nhanh chóng mà không làm tăng nồng độ sắt tự do trong máu, tránh độc tính.¹

Các hạt nano oxit sắt siêu bền (SPIONs) có độc tính thấp, duy trì trong tuần hoàn thời gian dài và thường bị phân hủy sinh học.3 SPIONs (đặc biệt là sắt oxit và Manhetit) từ lâu đã được sử dụng làm tác nhân cản quang không được nhắm đích cho MRI.3 Chúng đáp ứng mạnh khi tiếp xúc với từ trường và do đó có thể được “chức năng hóa” để nhắm vào các khối u cụ thể.2,3 Kết quả là, SPIONs đang được sử dụng ngày càng nhiều trong việc phát triển các chất cản quang MRI mục tiêu và hệ thống vận chuyển thuốc.2 Ba công thức thuốc SPION đã nhận được FDA chấp thuận – Ferahem (ferumoxytol, AMAG Pharmaceuticals), Feridex, và GastroMARK; tuy nhiên, hai thuốc sau đã bị rút khỏi thị trường.¹ Ferahem được chỉ định để điều trị thiếu máu kết hợp với CKD và có sẵn.¹ Dạng nano này cũng đang được nghiên cứu như một tác nhân hình ảnh trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.¹⁵

Một ứng dụng khác cho SPION liên quan đến năng lượng mà chúng giải phóng trong từ trường, cho phép chúng được sử dụng là thuốc tăng thân nhiệt.² Một số SPIONS đã chứng minh kết quả tiền lâm sàng và lâm sàng đầy hứa hẹn khi được sử dụng điều trị tăng thân nhiệt chống lại các khối u.²Nanotherm (nhiệt nano) (MagForce AG) sử dụng SPIONS bao aminosilane để điều trị tăng thân nhiệt cục bộ của khối u u nguyên bào thần kinh.^1,2 Sau khi tiêm Nanotherm trực tiếp vào khối u, một từ trường xen kẽ được áp dụng để chọn lọc làm nóng các hạt.¹ Điều này dẫn đến sự nóng cục cục bộ của môi trường khối u 40–45 ° C, gây chết tế bào được lập trình và không được lập trình.¹ Trong các thử nghiệm lâm sàng, điều trị các khối u nguyên bào thần kinh với Nanotherm đã chứng minh sự gia tăng OS lên đến 12 tháng.⁴¹ Nanotherm hiện đang chờ FDA phê duyệt.¹

Các hạt nano vàng cũng cho thấy sự hứa hẹn là tác nhân chống ung thư khi được sử dụng đơn độc hoặc là một vector vận chuyển thuốc.² Vàng có sự kết hợp độc đáo giữa tính chất nhiệt và quang và có thể được điều chỉnh bằng kích thước, hình dạng và / hoặc bề mặt hóa học khác nhau. Sự linh động của electron trong hạt vàng nano bởi điện từ trường có thể sinh ra một nguồn năng lượng lớn. ² Tiểu phân nano vàng dạng keo có kích thước nhỏ hơn 5 nm là các chất phóng xạ tuyệt vời khi được sử dụng với bức xạ điện từ năng lượng cao được tạo ra bởi một máy gia tốc thẳng, cũng như với laser năng lượng thấp hơn- dựa trên phương pháp điều trị.²

Tiểu phân nano vàng được nghiên cứu như là một vec tơ vận chuyển thuốc chống lại yếu tố hoại tử khối u alpha cực kỳ độc hại (TNFα), có thể gây ra tổn thương tim mạch. ² Các công thức tiểu phân nano vàng được nghiên cứu làm nền tảng vận chuyển  thuốc cho TNFα trong các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy giảm độc tính; tuy nhiên, vì chúng đã nhanh chóng bị đào thải bằng hệ thống lưới nội mô, chúng được xác định là ít có giá trị lâm sàng.² Tuy nhiên, một dạng nano của các tiểu phân nanp vàng liên hợp với PEG đang được phát triển; chúng được thấy làm giảm đáng kể tốc độ thải trừ. Trong Aurimune (CytImmune), TNF tái tổ hợp của con người được gắn vào các NP vàng bằng cách sử dụng PEG liên kết hoạt động như một lớp chống gỉ sinh học. Trong nghiên cứu pha 1, Aurimune được chứng minh là dung nạp tốt ở bệnh nhân ung thư tiến triển.⁴² Lớp PEG cũng được xác định để giảm hấp thu bởi hệ thống thực bào đơn nhân, hỗ trợ tích tụ thuốc trong khối u thông qua hiệu ứng EPR.⁴² Đến nay, FDA chưa phê chuẩn bất kỳ thuốc vàng nano nào^{. 1} Một số kim loại, bao gồm bạc, được biết đến là chất kháng khuẩn mạnh.⁵ Các ion kim loại có thể dễ dàng xâm nhập vào các tế bào vi khuẩn và gây ra các tác động độc hại.² Kích thước của các hạt nano bạc cũng có thể được điều chỉnh để thiết lập và tăng cường hiệu ứng plasmonic (là những cấu trúc tuần hoàn tạo ra bởi các hạt nano).¹.

Cornell dots là các hạt nano silic vô cơ đang được phát triển tại Đại học Cornell là một công cụ chẩn đoán và điều trị trong điều trị ung thư.¹ Mặc dù được thiết kế để lập bản đồ hạch bạch huyết ở bệnh nhân ung thư, các tiểu phân nano này cũng được tìm thấy để gây chết tế bào ung thư in vitro và giảm kích thước của các khối u sau khi tiêm nhiều liều cao khi dùng cho chuột.^1,43 Chúng bao gồm một lõi silic bên trong được gắn nhãn với thuốc nhuộm huỳnh quang gần hồng ngoại, một phân đoạn nhắm mục tiêu và một lớp polymer chống độc.^1. Thiết kế này tạo ra một tiểu phân nano ổn định hơn và sáng hơn 20 đến 30 lần so với dung dịch thông thường của thuốc nhuộm thành phần.¹Thử nghiệm “lần đầu tiên trong người” gần đây (N = 5) đã chứng minh dược động học/ profile phân bố và an toàn thuận lợi khi được sử dụng làm tác nhân cho hình ảnh khối u, cho phép nghiên cứu trong các thử nghiệm bổ sung với con người trong tương lai gần.⁴³