Các loại và kiểu hình tổn thương gan do thuốc

Tổn thương gan do thuốc là một vấn đề lâm sàng không phổ biến nhưng đầy thách thức đối với cả chẩn đoán và xử trí. ^1-3 Tỷ lệ mắc bệnh của nó được ước tính là 14 đến 19 trường hợp trên 100.000 người, với 30% trường hợp mắc bệnh vàng da. ^4,5 Tổn thương gan do thuốc là nguyên nhân của 3 đến 5% trường hợp nhập viện do vàng da ⁶ và là nguyên nhân thường gặp nhất của suy gan cấp ở hầu hết các nước phương Tây, chiếm hơn một nửa số trường hợp. ^7,8 Đã có nhiều tiến bộ trong hiểu biết của chúng ta về các bệnh gan do virus, tự miễn dịch và di truyền, cũng như các phương pháp phòng ngừa và điều trị chúng, nhưng tiến bộ trên những mặt này còn khiêm tốn trong trường hợp tổn thương gan do thuốc.

Việc chẩn đoán tổn thương gan do thuốc đặc biệt khó khăn, vì nó chủ yếu dựa vào việc loại trừ các nguyên nhân khác. Thời gian bắt đầu tổn thương sau khi tác nhân liên quan đã được bắt đầu (thời gian chờ), giải quyết sau khi tác nhân ngừng hoạt động (“giải độc”), tái phát khi tiếp xúc lại (tái xử lý), kiến ​​thức về khả năng gây độc gan của tác nhân (khả năng xảy ra), và các đặc điểm lâm sàng (kiểu hình) là các yếu tố chẩn đoán chính. ^9-11Với một số trường hợp ngoại lệ, không có dấu hiệu chẩn đoán cụ thể cho tổn thương gan do thuốc và các xét nghiệm đặc biệt (sinh thiết gan, hình ảnh và xét nghiệm các dấu hiệu huyết thanh) hầu hết hữu ích trong việc loại trừ các nguyên nhân khác của tổn thương gan. Số lượng lớn các tác nhân có thể gây tổn thương gan làm nổi bật những thách thức này. LiverTox, trang web do Viện Y tế Quốc gia tài trợ về thải độc gan, đã mô tả hơn 1200 tác nhân (thuốc kê đơn và không kê đơn, sản phẩm thảo dược, chất bổ sung dinh dưỡng, kim loại và chất độc), cùng với khả năng gây tổn thương gan của chúng . ¹² Trong số 971 loại thuốc kê đơn được mô tả, 447 (46%) có liên quan đến việc gây tổn thương gan trong ít nhất một báo cáo trường hợp được công bố. ¹¹Bài đánh giá ngắn gọn này không thể bao gồm tất cả các khía cạnh của tổn thương gan do thuốc nhưng tập trung vào các nguyên tắc chung, các khái niệm mới hơn và những thách thức hiện tại, với các tham khảo thường xuyên đến trang web LiverTox để biết thêm chi tiết.

Các loại chấn thương gan do thuốc gây ra

Tổn thương gan do thuốc thường được phân loại là trực tiếp hoặc riêng biệt, ¹ nhưng tổn thương gián tiếp đang nổi lên như là loại thứ ba ( Bảng 1 ). Nhiễm độc gan trực tiếp là do các tác nhân có bản chất gây độc cho gan. Tổn thương là phổ biến, có thể dự đoán được, phụ thuộc vào liều lượng và có thể tái tạo ở các mô hình động vật. ¹ Khoảng thời gian tiềm tàng thường ngắn, thường khởi phát trong vòng 1 đến 5 ngày sau khi dùng liều cao điều trị hoặc siêu trị liệu, như trong trường hợp quá liều cố ý hoặc tình cờ.

Nhiễm độc gan vô căn do các tác nhân có ít hoặc không có độc tính nội tại gây ra và chỉ gây tổn thương gan trong một số trường hợp hiếm hoi, thường là sau 1 trong 2000 đến 1 trong 100.000 bệnh nhân tiếp xúc. ^{5,13 Tổn} thương là không thể đoán trước, không phụ thuộc vào liều lượng và không thể tái tạo ở các mô hình động vật. Tổn thương gan đơn phát được phân loại là tế bào gan, ứ mật hoặc cả hai (hỗn hợp) trên cơ sở tỷ lệ R , được tính bằng cách chia mức alanin aminotransferase cho mức phosphatase kiềm tính từ thời điểm xuất hiện ban đầu, với cả hai giá trị được biểu thị bằng bội số của giới hạn trên của phạm vi bình thường. ⁹ Tổn thương tế bào gan được định nghĩa là một Rgiá trị lớn hơn 5, tổn thương ứ mật là giá trị nhỏ hơn 2 và tổn thương hỗn hợp có giá trị từ 2 đến 5.

Độc tính gián tiếp trên gan là do tác dụng của thuốc (tác dụng của thuốc) chứ không phải do độc tính hoặc đặc tính riêng của thuốc (tác dụng của nó). Tổn thương gián tiếp có thể đại diện cho việc khởi phát một tình trạng gan mới hoặc một đợt trầm trọng của một tình trạng đã có từ trước, chẳng hạn như khởi phát bệnh viêm gan qua trung gian miễn dịch hoặc làm trầm trọng thêm bệnh viêm gan B hoặc C hoặc bệnh gan nhiễm mỡ.

Các kiểu hình chính

Ba loại tổn thương gan do thuốc được biểu hiện bằng các dạng đặc điểm lâm sàng (kiểu hình) khác nhau rõ ràng ¹² ( Bảng 2 ).

NHIỄM ĐỘC GAN TRỰC TIẾP

Tăng men huyết thanh mà không có vàng da là mô hình phổ biến nhất của tổn thương gan do thuốc trực tiếp gây ra, với tăng nồng độ alanin aminotransferase hoặc kiềm phosphatase nhưng không tăng bilirubin và có ít hoặc không có triệu chứng. ^2,12 Sự gia tăng sẽ giải quyết khi ngừng thuốc hoặc giảm liều nhưng cũng có thể hết một cách tự nhiên, một hiện tượng được gọi là sự thích ứng. ¹⁴ Trong một số trường hợp, sự thích ứng không xảy ra, và tình trạng tăng enzym trở nên trầm trọng hơn và gây ra vàng da và các triệu chứng. Cơ chế hoặc các cơ chế thích ứng cơ bản vẫn chưa được biết nhưng có thể do thay đổi hoạt động của enzym chuyển hóa thuốc, điều hòa tăng cường các con đường bảo vệ gan, hoặc giảm điều hòa các phản ứng quá mẫn với thuốc hoặc các chất chuyển hóa của thuốc.

Hoại tử gan cấp tính là dạng nhiễm độc gan trực tiếp rõ ràng nhất trên lâm sàng. Tổn thương xảy ra đột ngột, ngay sau khi bắt đầu dùng thuốc, thường sau khi tiếp xúc với một liều cao duy nhất hoặc tăng liều ( Hình 1A ). Nồng độ alanin aminotransferase huyết thanh tăng lên giá trị cao, trong khi nồng độ phosphatase kiềm tăng ở mức tối thiểu. Trong một số trường hợp nghiêm trọng, các dấu hiệu suy gan như rối loạn đông máu, tăng đường huyết, hoặc hôn mê phát sinh trong vài ngày. ^7,19Các nghiên cứu mô học gan cho thấy hoại tử trung tâm hoặc liềm với ít viêm, mô hình tương tự như viêm gan do thiếu máu cục bộ, rối loạn chính trong chẩn đoán phân biệt. Hoại tử gan cấp tính có thể gây tử vong, nhưng nếu không, quá trình hồi phục diễn ra nhanh chóng và nồng độ enzym huyết thanh giảm gần như nhanh chóng khi chúng tăng lên. Liều cao acetaminophen, aspirin, niacin, amiodarone, và nhiều chất chống ung thư có thể gây hoại tử gan cấp tính. ^15,19,20 Thông thường, những loại thuốc này có thể được bắt đầu lại với liều lượng thấp hơn mà không tái phát chấn thương. Nấm độc ( Amanita phalloides ) và các độc tố môi trường khác có thể gây ra hội chứng tương tự như hoại tử gan cấp tính.

Bảng A cho thấy một ví dụ về hoại tử gan cấp tính và tổn thương gan trực tiếp. Một phụ nữ 48 tuổi bị bệnh van tim có tăng alanin aminotransferase (ALT) rõ rệt kèm theo vàng da nhưng không tăng nồng độ phosphatase kiềm (Alk P), trong vòng một ngày sau khi bắt đầu dùng amiodarone tiêm tĩnh mạch (300 mg bolus, sau đó là 900 mg mỗi ngày). Các bất thường đảo ngược nhanh chóng khi ngừng thuốc. ¹⁵Sau đó cô được dùng amiodarone đường uống mà không bị tái phát chấn thương gan. Bảng B cho thấy một ví dụ về bệnh viêm gan cấp tính tế bào gan đặc trưng. Một phụ nữ 77 tuổi bị vàng da 36 ngày sau khi bắt đầu dùng diclofenac (75 mg x 2 lần / ngày) cho bệnh viêm xương khớp, với ALT rõ rệt nhưng tăng Alk P tối thiểu, vàng da nặng, dấu hiệu suy gan thoáng qua và sau đó giải quyết tự phát nhưng chậm. ¹⁶ Bảng C cho thấy một ví dụ về bệnh viêm gan ứ mật theo phong cách riêng. Ngứa và vàng da phát triển ở một người đàn ông 68 tuổi một tuần sau khi ông được truyền một liều cefazolin (1 g) vào tĩnh mạch trong quá trình phẫu thuật chỉnh hình ngoại trú. Anh ta có tăng Alk P nổi bật nhưng tăng ALT khiêm tốn, điều này sẽ giải quyết trong vòng vài tuần sau khi bắt đầu. ¹⁷Bảng D cho thấy một ví dụ về chứng ứ mật nhạt nhẽo. Bệnh vàng da phát triển ở một người đàn ông 39 tuổi khoảng 3 tháng sau khi anh ta bắt đầu một chế độ tập thể hình bao gồm liều hàng ngày của steroid đồng hóa đường uống, với mức tăng ALT và Alk P khiêm tốn, mặc dù ngứa và tăng bilirubin trong máu rõ rệt và kéo dài. ¹⁸ Đối với tất cả bốn trường hợp, kết quả thử nghiệm được đưa ra dưới dạng bội số của giới hạn trên được xác định cục bộ của giới hạn bình thường (ULN), ngoại trừ trường hợp bilirubin, mà ULN được đặt ở mức 1,0 mg mỗi decilit (17,1 μmol mỗi lít ).

Hội chứng tắc nghẽn xoang, trước đây còn được gọi là bệnh tắc tĩnh mạch, là do tổn thương cấp tính và mất các tế bào nội mô trong ống tủy, dẫn đến tắc nghẽn dòng máu xoang và tổn thương gan. ^21,22 Thuốc là nguyên nhân thông thường, phổ biến nhất là các chất tạo tủy được sử dụng để chuẩn bị cho việc cấy ghép tế bào tạo máu. Các triệu chứng đau bụng, tăng kích thước gan và tăng cân, sau đó là vàng da, xuất hiện từ 1 đến 3 tuần sau khi phơi nhiễm và có thể tiến triển nhanh chóng đến suy gan. Các nghiên cứu mô học gan cho thấy sự giãn nở của các hình sin và sự thoát mạch của các tế bào hồng cầu, với hoại tử tế bào gan ở các vùng trung tâm (vùng 3). ²²Thuốc gây ra hội chứng tắc nghẽn hình sin bao gồm các chất alkyl hóa như busulfan hoặc cyclophosphamide và các chất liên hợp kháng thể đơn dòng gây độc tế bào như gemtuzumab ozogamicin. ²³ Hội chứng này cũng có thể do thực vật (pyrrolizidine alkaloids) gây ra. ¹ Defibrotide, một chất chống huyết khối, gần đây đã được phê duyệt như một liệu pháp điều trị cho hội chứng tắc nghẽn hình sin nặng kèm theo suy các cơ quan, nhưng việc sử dụng nó còn gây tranh cãi. ²⁴

Tăng sản tái tạo dạng nốt thường được biểu hiện như tăng áp lực tĩnh mạch cửa không giải thích được, không có kinh với giãn tĩnh mạch thực quản hoặc cổ trướng. Tái tạo nốt có thể được gây ra bởi các tác nhân hóa trị liệu ung thư được sử dụng trong một thời gian dài hoặc nhiều đợt (azathioprine, mercaptopurine, hoặc thioguanine) ²⁵ hoặc bởi các thuốc kháng retrovirus nucleoside thế hệ thứ nhất (zidovudine, stavudine, hoặc didanosine). ²⁶ Tăng sản tái tạo nốt với hậu quả là tăng áp lực tĩnh mạch cửa cũng có liên quan đến việc truyền oxaliplatin cho ung thư ruột kết di căn. ²⁷Cơ chế bệnh sinh của quá trình tái tạo nốt không rõ ràng, nhưng nó có thể là kết quả của tổn thương mãn tính đối với vi mạch gan. Xử trí nên bao gồm ngừng thuốc (và tránh các tác nhân tương tự) và điều trị tăng áp lực tĩnh mạch cửa.

Nhiễm acid lactic với nhiễm mỡ vi hạt và rối loạn chức năng gan thường xảy ra với các triệu chứng khó chịu ở bụng, mệt mỏi và suy nhược không đặc hiệu, sau đó lú lẫn, sững sờ và hôn mê kèm theo tổn thương gan. ²⁸ Có thể nổi bật nhiễm toan lactic hoặc tăng natri máu. Vàng da xuất hiện muộn và tăng men thay đổi, đôi khi rõ rệt ở tế bào gan (với hội chứng Reye do aspirin khởi phát) ²⁹ và đôi khi với các kiểu hỗn hợp, nhẹ hơn. Thời gian khởi phát có thể là vài ngày (với aspirin hoặc tetracycline tiêm tĩnh mạch), ³⁰ tuần (với linezolid), ³¹ hoặc vài tháng (với didanosine). ^28,32Sinh thiết gan cho thấy có nhiễm mỡ vi hạt với tình trạng viêm và hoại tử tối thiểu. Cơ chế bệnh sinh của tổn thương là nhiễm độc ty thể và suy giảm chuyển hóa hiếu khí. Tổn thương tương tự ở các mô khác có thể đi kèm và làm lu mờ tổn thương gan (bệnh thần kinh, bệnh cơ và viêm tụy). Liệu pháp nên tập trung vào việc cắt bỏ tác nhân có trách nhiệm, truyền glucose và điều chỉnh tình trạng nhiễm toan. ²⁸

ĐỘC TÍNH TRÊN GAN VÔ CĂN

Viêm gan tế bào cấp tính là biểu hiện thường gặp nhất của tổn thương gan đặc trưng. ^5,13,33 Khoảng thời gian chờ thường dao động từ 5 đến 90 ngày. Các triệu chứng và diễn biến giống như các triệu chứng của bệnh viêm gan vi rút cấp tính, với tăng alanin aminotransferase nổi bật (tăng từ 5 đến 50), trong khi nồng độ phosphatase kiềm chỉ tăng ở mức độ vừa phải ( Hình 1B ). Các nghiên cứu mô học gan cho thấy những thay đổi gợi ý viêm gan virus cấp tính, rối loạn chính trong chẩn đoán phân biệt, nhưng bạch cầu ái toan có thể nổi bật. Tỷ lệ tử vong do tổn thương tế bào gan do thuốc rất cao, thường là 10% hoặc cao hơn, một đặc điểm được cố Hyman J. Zimmerman nhấn mạnh lần đầu tiên, vì vậy nó được gọi là định luật Hy. ^1,34Đặc điểm chính của định luật Hy là vàng da do tổn thương tế bào gan chứ không phải do ứ mật. Tổn thương tế bào gan cấp tính đặc trưng do thuốc là nguyên nhân quan trọng gây ra suy gan cấp tính, chiếm 11 đến 15% các trường hợp hàng loạt từ Hoa Kỳ và Châu Âu. ^7,8 Các nguyên nhân phổ biến gây tổn thương tế bào gan cấp tính do thuốc là isoniazid, nitrofurantoin và diclofenac. ^13,16,33,35

Viêm gan mãn tính là một dạng tổn thương gan do thuốc không phổ biến; tình trạng mãn tính xảy ra nếu tác nhân được tiếp tục và thường giải quyết chậm sau khi tác nhân đã được ngừng. Nhiều tác nhân gây tổn thương tế bào gan cấp tính cũng có thể gây ra hình thái tế bào gan mãn tính. ^1,35 Tổn thương phát sinh sau nhiều tháng hoặc nhiều năm tiếp xúc. Các tự kháng thể thường xuất hiện, và chẩn đoán phân biệt thường tập trung vào việc loại trừ viêm gan tự miễn tự phát. Nguyên nhân phổ biến của tổn thương gan mãn tính do thuốc, tự miễn dịch là nitrofurantoin, minocycline, hydralazine, methyldopa, statin và fenofibrate. ^16,35-38Glucocorticoid, thường được sử dụng để kiểm soát viêm gan mãn tính (liều khởi đầu, 20 đến 60 mg prednisone hoặc tương đương mỗi ngày), có thể làm giảm các triệu chứng và tăng tốc độ phục hồi, nhưng tổn thương thường sẽ tự khỏi mà không cần can thiệp. Nếu sử dụng prednisone, liều lượng và thời gian nên được giữ ở mức tối thiểu. Theo dõi bằng chứng tái phát nên được thực hiện ít nhất 6 tháng sau khi ngừng sử dụng glucocorticoid. Cuối cùng, bệnh viêm gan tự miễn tự phát được loại trừ tốt nhất bằng bằng chứng về sự giải quyết của tổn thương gan sau khi ngừng thuốc và nếu sử dụng glucocorticoid thì không tái phát khi ngừng thuốc. ³⁶

Viêm gan ứ mật được đặc trưng bởi các triệu chứng nổi bật là ngứa và vàng da kèm theo nồng độ phosphatase kiềm tăng từ mức trung bình đến rõ rệt ( Hình 1C ). Tổn thương gan do ứ mật do thuốc thường tự giới hạn và mặc dù thường kéo dài nhưng cuối cùng nó cũng tự khỏi. ^13,39 Nghiên cứu mô học gan cho thấy tổn thương ống mật và ứ mật trong các ống mật nhỏ. ⁴⁰ Các trường hợp ngoại lệ đối với diễn biến lành tính thông thường xảy ra khi mất ống mật, có liên quan đến việc chậm phân giải vàng da và tăng nồng độ enzym. ⁴¹Một số trường hợp tiến triển thành hội chứng ống mật biến mất, vàng da kéo dài, suy gan, cần ghép gan hoặc tử vong. Nguyên nhân phổ biến của viêm gan ứ mật do thuốc là amoxicillin – clavulanate, cephalosporin, terbinafine, azathioprine và temozolomide. ^17,38,42-44

Viêm gan hỗn hợp do thuốc do nhiều tác nhân gây ra, một số tác nhân còn gây ra viêm gan tế bào gan hoặc viêm gan ứ mật. ^13,33 Các dạng tổn thương gan hỗn hợp do thuốc có xu hướng có kết quả lành tính nhất, hiếm khi dẫn đến suy gan. Nguyên nhân phổ biến của viêm gan hỗn hợp do thuốc bao gồm kháng sinh fluoroquinolone và macrolide, phenytoin và sulfonamide. ^13,45,46

Tất cả các dạng viêm gan đặc trưng do thuốc gây ra đều có thể đi kèm với các đặc điểm dị ứng miễn dịch, chẳng hạn như phát ban, sốt và tăng bạch cầu ái toan – các dấu hiệu quá mẫn với thuốc. ^13,33,47 Các ví dụ nghiêm trọng hơn bao gồm phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và hội chứng toàn thân (DRESS), hoại tử biểu bì nhiễm độc và hội chứng Stevens – Johnson. ^48,49 Các nguyên nhân chính gây ra viêm gan do thuốc đặc trưng với các đặc điểm dị ứng miễn dịch bao gồm allopurinol, carbamazepine, phenytoin, sulfonamides và kháng sinh macrolide. ^46-49 Viêm gan do dị ứng do miễn dịch phổ biến hơn ở người Mỹ da đen so với người Mỹ da trắng không phải gốc Tây Ban Nha. ⁵⁰

Ứ mật nhạt thể hiện kiểu hình đặc biệt của tổn thương gan do thuốc, đặc trưng bởi vàng da rõ rệt và kéo dài kèm theo ngứa. Ở phụ nữ, ứ mật nhẹ thường do estrogen hoặc thuốc tránh thai gây ra, ⁵¹ và ở nam giới thường do steroid đồng hóa, thường được lấy bất hợp pháp để tập thể hình hoặc cải thiện thành tích thể thao. ⁵² Vàng da và ngứa phát sinh trong vòng 30 đến 90 ngày, và mức độ tăng enzym là tối thiểu hoặc khiêm tốn, mặc dù vàng da rõ rệt và kéo dài ^18,52 ( Hình 1D). Sinh thiết gan cho thấy tình trạng ứ mật nhạt nhẽo với tình trạng viêm nhẹ và hoại tử tế bào gan. Tình trạng ứ mật có thể kéo dài, nhưng tổn thương hầu như luôn tự giới hạn và rất hiếm khi tử vong. Cơ chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng.

ĐỘC TÍNH GIÁN TIẾP TRÊN GAN

Tổn thương gan gián tiếp do thuốc là kết quả của tác dụng của thuốc chứ không phải do tác dụng gây độc gan hoặc sinh miễn dịch vốn có của thuốc; chấn thương biểu hiện sự khởi phát hoặc đợt cấp của bệnh gan. Các kiểu hình là những kiểu hình của bệnh hoặc khuynh hướng cơ bản. Bệnh gan nhiễm mỡ có thể là tác động gián tiếp của các loại thuốc gây tăng cân (risperidone và haloperidol) ⁵³ hoặc làm thay đổi sự phân bố chất béo trung tính (lomitapide) ⁵⁴ hoặc độ nhạy cảm với insulin (glucocorticoid). Viêm gan cấp tính có thể là tác động gián tiếp của các tác nhân hóa trị liệu chống ung thư gây tái hoạt viêm gan B ⁵⁵ hoặc của các tác nhân kháng retrovirus gây ra sự phục hồi miễn dịch và đợt cấp của bệnh viêm gan C. ⁵⁶Một dạng tổn thương gián tiếp ngày càng phổ biến là tổn thương gan qua trung gian miễn dịch do các tác nhân điều hòa miễn dịch khác nhau, chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u ^{57-59 , 60} và đặc biệt nhất là chất ức chế điểm kiểm soát chống ung thư. ^61,62 Nhiều tác nhân trong số này là các kháng thể đơn dòng và do đó không có khả năng gây tổn thương gan trực tiếp hoặc đặc trưng. Viêm gan tế bào hoặc hỗn hợp với các đặc điểm miễn dịch thường phát sinh trong vòng 2 đến 12 tuần sau khi bắt đầu điều trị (hoặc sau một đến ba liệu trình) và thường được phát hiện trong quá trình theo dõi định kỳ tại thời điểm mỗi lần truyền. Nhiều trường hợp là biểu hiện của hậu môn và không có triệu chứng, nhưng nếu không được can thiệp, bệnh viêm gan có thể tiến triển nặng hơn và nguy hiểm đến tính mạng. Điều trị bằng glucocorticoid thường được khuyến khích. ⁶²Nếu chấn thương được giải quyết kịp thời, tác nhân có thể được khởi động lại hoặc có thể thay thế tác nhân khác (có thể chuyển infliximab sang etanercept, hoặc ipilimumab thành nivolumab).

Tổn thương gan gián tiếp là một loại nhiễm độc gan mới và không được chấp nhận hoàn toàn. Tuy nhiên, các đặc điểm lâm sàng là khác biệt ( Bảng 1). Tổn thương gián tiếp thường xảy ra hơn nhiều so với các dạng đặc trưng và là một phản ứng phổ biến đối với toàn bộ nhóm thuốc (ví dụ: chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u và chất ức chế điểm kiểm soát) hơn là một phản ứng hiếm gặp và đặc trưng đối với một tác nhân cụ thể, ngẫu nhiên (ví dụ: nitrofurantoin hoặc atorvastatin ). Tổn thương gan gián tiếp do thuốc đại diện cho một khái niệm mở rộng về nhiễm độc gan và cung cấp thông tin chi tiết về các tình trạng gan đang trở nên tồi tệ hơn (ví dụ: các loại điều hòa miễn dịch gây ra tái hoạt viêm gan B) hoặc các khuynh hướng dẫn đến tình trạng gan. Có những giải thích hợp lý cho cơ chế bệnh sinh của tổn thương gián tiếp, và trong hầu hết các trường hợp, loại tổn thương gan do thuốc này có thể được ngăn ngừa hoặc điều trị.

Nguyên nhân chính hiện tại của chấn thương gan do thuốc

Các nguyên nhân chính gây tổn thương gan rõ ràng trên lâm sàng do thuốc kê đơn được trình bày trong Bảng 3 . ¹³Dữ liệu này dựa trên hơn 1000 trường hợp bị nghi ngờ chấn thương gan do thuốc đặc trưng tại 5 đến 8 trung tâm y tế trên khắp Hoa Kỳ từ năm 2004 đến năm 2013. Tất cả các trường hợp đều được xét xử chính thức và tác nhân liên quan được phân loại là xác định, cao có thể, hoặc nguyên nhân có thể xảy ra. Các tác nhân liên quan phổ biến nhất là amoxicillin – clavulanate, isoniazid, nitrofurantoin, trimethoprim – sulfamethoxazole, và minocycline. Những loại thuốc này có thể là nguyên nhân phổ biến nhất của tổn thương gan do thuốc đặc trưng, ​​nhưng tổn thương gan ở những người dùng những loại thuốc này là rất hiếm. Việc đưa vào danh sách 25 tác nhân liên quan hàng đầu không chỉ phản ánh khả năng gây độc cho gan mà còn phản ánh mức độ phổ biến của thuốc được sử dụng và thời gian điều trị, có thể dao động từ một lần truyền tĩnh mạch (cefazolin), ¹⁷cho một liệu trình từ 3 đến 14 ngày (kháng sinh uống), một năm hoặc hơn một liệu pháp (nitrofurantoin, minocycline và atorvastatin). ^13,37 Tỷ lệ thực tế của tổn thương gan đặc trưng do các loại thuốc cụ thể rất khó xác định; ước tính bao gồm 1 trường hợp trên 1000 lần tiếp xúc (isoniazid), 1 trên 2500 (amoxicillin – clavulanate), 1 trên 10.000 (diclofenac), 1 trên 20.000 (atorvastatin) và 1 trên 50.000 trở lên (hầu hết các loại thuốc). ^5,12 Các yếu tố môi trường và vật chủ có thể ảnh hưởng đến nguy cơ, nhưng các yếu tố nguy cơ chưa được xác định rõ và có thể là cụ thể đối với tác nhân, chẳng hạn như giới tính nam và tuổi lớn hơn đối với amoxicillin – clavulanate, ³⁹ nghiện rượu đối với isoniazid, ^{12 tuổi} và gốc Phi đối với phenytoin , allopurinol và trimethoprim – sulfamethoxazole. ^48,50Hơn nữa, có rất ít bằng chứng cho thấy sự kết hợp cụ thể của các tác nhân có nhiều khả năng dẫn đến tổn thương gan riêng, mặc dù sự kết hợp của các độc tố gan là những yếu tố nguy cơ khá rõ ràng đối với tổn thương trực tiếp.

Một phát hiện nổi bật là 9 trong số 10 nguyên nhân hàng đầu gây tổn thương gan do thuốc là các chất kháng khuẩn, phần lớn là thuốc kháng sinh. Ngoài ra, hầu hết các loại thuốc đã được sử dụng rộng rãi trong nhiều thập kỷ. Trong số 25 tác nhân liên quan phổ biến nhất, chỉ có 3 tác nhân được giới thiệu sau năm 2000 (rosuvastatin [2003], duloxetine [2004], và telithromycin [2004]). Lý do mà các loại thuốc được phê duyệt gần đây ít có khả năng liên quan đến tổn thương gan không rõ ràng nhưng có thể phản ánh những cải tiến trong thiết kế thuốc, sàng lọc tiền lâm sàng đối với các tác dụng độc hại và tập trung vào các tác nhân có đặc điểm an toàn tốt hơn (những thuốc được sử dụng với liều lượng thấp hơn , ít ảnh hưởng đến chuyển hóa ở gan, ít ưa mỡ và ít tương tác với các thuốc khác). ^2,63,64Một lý do có thể khác là do Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm yêu cầu tăng cường giám sát và tiêu chí chứng minh tính an toàn. ^34,65

Mặc dù các thuốc được phê duyệt gần đây có thể có ít tác dụng độc với gan hơn, nhưng nhiều người vẫn còn lo ngại. Đáng chú ý là kinase và các chất ức chế enzym nhắm mục tiêu khác, hơn 50 trong số đó đã được giới thiệu trong hai thập kỷ qua. ¹² Hầu hết là các chất chống ung thư gây tăng nồng độ enzym huyết thanh thoáng qua ở một tỷ lệ khá lớn bệnh nhân và hiếm hơn gây tổn thương gan biểu hiện lâm sàng (ví dụ, imatinib, nilotinib, bortezomib, pazopanib và ribociclib). ⁶⁰Cũng đáng chú ý là các kháng thể đơn dòng, hơn 70 trong số đó hiện đã có sẵn. Mặc dù các tác nhân này thường được sử dụng cho hóa trị liệu ung thư, việc sử dụng chúng đã mở rộng để điều trị các bệnh không ác tính như bệnh tự miễn, chứng đau nửa đầu và tăng cholesterol máu, cũng như quản lý sau khi cấy ghép nội tạng. Hầu hết các kháng thể đơn dòng không gây tổn thương gan, ngoại lệ là những kháng thể có tác dụng điều hòa miễn dịch.

Thảo dược và bổ sung chế độ ăn uống

Vai trò của thảo dược và thực phẩm chức năng trong việc gây ra tổn thương gan cấp tính là một vấn đề ngày càng gia tăng và khó hiểu. Trong các nghiên cứu từ Hoa Kỳ, tỷ lệ các trường hợp tổn thương gan do thực phẩm chức năng hoặc thảo dược đã tăng từ 7 đến 9% trong năm 2004-2007 lên 19 đến 20% trong năm 2010–2014. ^66,67 Sự thay đổi này có thể phản ánh việc sử dụng ngày càng nhiều các sản phẩm thảo dược và thực phẩm chức năng, cũng như việc thiếu sự giám sát nghiêm ngặt về quy định trong việc chuẩn bị và tiếp thị các sản phẩm này. Các sản phẩm cụ thể liên quan nói chung không phải là các loại thảo mộc đơn lẻ (lô hội, cây cọ lùn, hoặc cây xạ đen) hoặc các chất dinh dưỡng đơn lẻ (creatine, axit béo omega hoặc vitamin) mà thường là các chất bổ sung chế độ ăn uống đa thành phần được bán trên thị trường để giảm cân, thể hình, hoặc cải thiện chức năng tình dục, hạnh phúc chung, hoặc trí tuệ. ⁶⁷Các sản phẩm này thường có từ 5 đến 20 thành phần, bao gồm vitamin, khoáng chất, protein và các loại thảo mộc hoặc thực vật có chất lượng và nồng độ không chắc chắn, thường được gọi là “hỗn hợp độc quyền”. Thành phần hóa học cụ thể (hoặc các thành phần) gây ra tổn thương gan hiếm khi rõ ràng. Hầu hết các chất bổ sung chế độ ăn uống nhiều thành phần đều có tên thương mại, có liên quan đến không quá một hoặc hai trường hợp tổn thương gan. Tuy nhiên, một số có liên quan đến sự bùng phát (ví dụ: Hydroxycut và OxyELITE Pro). Một khi một chất bổ sung độc quyền phổ biến có liên quan đến tổn thương gan, nhà sản xuất có thể thay đổi các thành phần và tiếp tục đưa ra thị trường sản phẩm dưới cùng tên.

Đáng chú ý, kiểu hình lâm sàng của tổn thương gan trong hầu hết các trường hợp liên quan đến thảo dược và thực phẩm chức năng là viêm gan tế bào gan cấp tính, thường nặng, với tỷ lệ suy gan tối cấp cao và cần ghép gan. ⁶⁶ Các thành phần thường liên quan là chất chiết xuất từ ​​trà xanh ( Camellia sinensis ). Các thành phần phân tử hoạt động bị nghi ngờ là catechin, ở liều cao gây tổn thương gan ở động vật. ^66-68 Tuy nhiên, nồng độ của trà xanh trong các mô hình động vật cao hơn nhiều so với các chất bổ sung thương mại có liên quan đến việc gây thương tích ở người. ⁶⁹Trong một thử nghiệm đối chứng với giả dược về chiết xuất trà xanh để ngăn ngừa ung thư vú, sự gia tăng nồng độ alanin aminotransferase trong huyết thanh xảy ra ở 6,7% người nhận (36 trong số 538), so với 0,7% đối chứng (4 trong số 537). ⁷⁰ Các bất thường không có triệu chứng và được giải quyết kịp thời khi ngừng bổ sung nhưng tái phát nhanh chóng khi sử dụng thuốc, cho thấy rằng chấn thương có đặc điểm riêng và có thể là qua trung gian miễn dịch.

Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế bệnh sinh của nhiễm độc gan trực tiếp và gián tiếp được hiểu rõ một cách hợp lý, trong khi tổn thương đặc trưng thì không. Các nghiên cứu về mối liên kết trên toàn bộ gen với một số lượng lớn các trường hợp có đặc điểm riêng đã xác định được một số mối liên hệ di truyền, hầu hết nằm trong vùng phức hợp tương hợp mô chính (MHC) và liên kết với các alen HLA lớp I và II. Nói chung, các liên kết HLA là với các alen không phổ biến và đặc trưng cho các tác nhân được chọn, chẳng hạn như HLA-B * 57: 01 đối với flucloxacillin, ⁷¹ HLA-A * 02: 01 và HLA-DRB1 * 15: 01 đối với amoxicillin – clavulanate, ⁷² và HLA-A * 33: 01 cho fenofibrate và terbinafine. ^38,42Các mối liên quan này không đủ tin cậy để đảm bảo sàng lọc các alen HLA trong việc lựa chọn thuốc, nhưng chúng gợi ý một cơ chế bệnh sinh miễn dịch học. Giả thuyết này được hỗ trợ bởi quan sát rằng các loại thuốc liên quan hoặc các chất chuyển hóa của chúng liên kết với rãnh thụ thể tế bào T hoạt động do liên kết HLA chỉ định. ⁷³

Gần đây hơn, các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen đã xác định được alen nguy cơ gây tổn thương gan do thuốc đặc trưng bên ngoài vùng HLA có liên quan đến đột biến sai lệch trong gen điều hòa miễn dịch mã hóa PTPN22, ⁷⁴ một protein tyrosine phosphatase hoạt động bằng cách điều hòa giảm tế bào T thụ thể truyền tín hiệu. ⁷⁵ Đột biến sai sót tương tự (c.C1858T, p.R620W) cũng có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc các bệnh tự miễn dịch. Alen này dường như có liên quan đến nhiều dạng tổn thương gan do thuốc đặc trưng.

Một giả thuyết hấp dẫn là tổn thương gan do thuốc đặc trưng là do một cơn bão hoàn hảo của các sự kiện, mỗi sự kiện đều cần thiết để biểu hiện đầy đủ tổn thương. Việc sản xuất chất chuyển hóa bất thường của thuốc bởi gan được theo sau bởi tổn thương tế bào gan nhẹ và sau đó là phản ứng miễn dịch đối với chất chuyển hóa được trình bày trên bề mặt tế bào gan bị tổn thương đối với thụ thể tế bào T cụ thể bị hạn chế HLA. ^3,14,73 Nếu không thích ứng, nhận dạng miễn dịch sẽ kích hoạt thêm tế bào T, giải phóng cytokine và tổn thương tế bào gan. Giả thuyết này cuối cùng có thể giúp cải thiện việc xác định các loại thuốc an toàn hơn đang được phát triển.

Kết luận

Tổn thương gan do thuốc là một dạng bệnh gan không phổ biến nhưng quan trọng về mặt lâm sàng, tần suất của nó phụ thuộc vào tần suất dùng thuốc và khả năng chúng gây ra thương tích. Nhiều loại và kiểu hình thương tích khác nhau tùy theo tác nhân, gây ra một thách thức chẩn đoán. Nhận biết các kiểu hình của tổn thương gan do thuốc là hữu ích trong việc thiết lập chẩn đoán, xác định tác nhân gây ra và cung cấp những hiểu biết sâu sắc về cơ chế bệnh sinh. Hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của tổn thương gan do thuốc sẽ cho phép chẩn đoán tốt hơn và cuối cùng là cải thiện các phương pháp tiếp cận phòng ngừa và điều trị.

Tài liệu tham khảo

1.Zimmerman HJ . Độc tính trên gan: tác dụng phụ của thuốc và các hóa chất khác đối với gan. Ấn bản thứ 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999 . Google Scholar.

2.Navarro VJ , JR cao cấp . Nhiễm độc gan do thuốc. N Engl J Med 2006 ; 354: 731 – 739 . Google Scholar.

3.Kullak-Ublick GA , Andrade RJ , Merz M , và cộng sự. Tổn thương gan do thuốc: những tiến bộ gần đây trong chẩn đoán và đánh giá nguy cơ. Gut 2017 ; 66: 1154 – 1164 .Google Scholar.

4.Sgro C , Clinard F , Ouazir K , et al. Tỷ lệ chấn thương gan do thuốc: một nghiên cứu dựa trên dân số Pháp. Gan mật 2002 , 36: 451 – 455 .Google Scholar.

5.Björnsson ES , Bergmann OM , Björnsson HK , Kvaran RB , Olafsson S. Tỷ lệ mắc, biểu hiện và kết quả ở những bệnh nhân bị tổn thương gan do thuốc trong dân số chung của Iceland. Khoa tiêu hóa 2013 ; 144: 1419 – 1425 .Google Scholar.

6.Vuppalanchi R , Liangpunsakul S , Chalasani N. Căn nguyên của bệnh vàng da mới khởi phát: mức độ thường xuyên xảy ra do tổn thương gan do thuốc đặc trưng ở Hoa Kỳ? Am J Gastroenterol 2007 , 102: 558 – 562 .Google Scholar.

7.Reuben A , Koch DG , Lee WM . Suy gan cấp do thuốc: kết quả của một nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm của Hoa Kỳ. Gan mật 2010 ; 52: 2065 – 2076 .Google Scholar.

8.Wei G , Bergquist A , Broomé U , et al. Suy gan cấp ở Thụy Điển: căn nguyên và kết cục. J Intern Med 2007 ; 262: 393 – 401 .Google Scholar.

9.Danan G , Benichou C. Đánh giá nhân quả của phản ứng có hại với thuốc – I. Một phương pháp mới dựa trên kết luận của các cuộc họp đồng thuận quốc tế: áp dụng cho các tổn thương gan do thuốc. J Clin Epidemiol 1993 , 46: 1323 – 1330 .Google Scholar.

10.Rockey DC , Seeff LB , Rochon J , et al. Đánh giá nhân quả trong chấn thương gan do thuốc sử dụng quy trình lấy ý kiến ​​chuyên gia có cấu trúc: so sánh với phương pháp đánh giá nhân quả Roussel-Uclaf. Gan mật 2010 ; 51: 2117 – 2126 .Google Scholar.

11.Björnsson ES , Hoofnagle JH . Phân loại các loại thuốc có liên quan đến việc gây tổn thương gan: đánh giá quan trọng dựa trên các báo cáo trường hợp đã được công bố. Gan mật 2016 ; 63: 590 – 603 .Google Scholar.

12.LiverTox: thông tin nghiên cứu và lâm sàng về tổn thương gan do thuốc. Bethesda, MD: Viện Y tế Quốc gia ( https://www.LiverTox.nih.gov.). Google Scholar.

13.Chalasani N , Bonkovsky HL , Fontana R , et al. Đặc điểm và kết quả của 889 bệnh nhân bị tổn thương gan do thuốc: Nghiên cứu tiền cứu DILIN. Khoa tiêu hóa 2015 ; 148 (7): 1340 – 52.e7 .Google Scholar.

14.Watkins PB . Tổn thương gan vô căn: những thách thức và cách tiếp cận. Toxicol Pathol 2005 , 33: 1 – 5 .Google Scholar.

15.Pye M , Northcote RJ , Cobbe SM . Viêm gan cấp sau khi dùng amiodaron đường tiêm. Br Heart J 1988 ; 59: 690 – 691 .Google Scholar.

16.Schmeltzer PA , Kosinski AS , Kleiner DE , et al. Tổn thương gan do thuốc chống viêm không steroid của Hoa Kỳ. Liver Int 2016 ; 36: 603 – 609 .Google Scholar.

17.Alqahtani SA , Kleiner DE , Ghabril M , Gu J , Hoofnagle JH , Rockey DC . Xác định và đặc điểm của tổn thương gan do cefazolin. Clin Gastroenterol Hepatol 2015 ; 13 (7): 1328 – 1336.e2 . Google Scholar.

18.Stolz A , Navarro V , Hayashi PH , và cộng sự. Ứ mật nặng và kéo dài ở 44 nam thanh niên dùng thực phẩm chức năng thể hình: đánh giá các yếu tố nguy cơ di truyền, lâm sàng và hóa học. Aliment Pharmacol Ther 2019 ; 49: 1195 – 1204 .Google Scholar.

19.Larson AM , Polson J , Fontana RJ và cộng sự. Suy gan cấp do acetaminophen: kết quả của một nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm tại Hoa Kỳ. Gan mật 2005 , 42: 1364 – 1372 .Google Scholar.

20.Dalton TA , Berry RS . Độc tính trên gan liên quan đến niacin giải phóng bền vững. Am J Med 1992 ; 93: 102 – 104 .Google Scholar.

21.McDonald GB . Biến chứng gan mật của cấy ghép tế bào tạo máu, 40 năm sau. Gan mật 2010 , 51: 1450 – 1460 .Google Scholar.

22.DeLeve LD , Shulman HM , McDonald GB . Tổn thương nhiễm độc các xoang gan: hội chứng tắc nghẽn hình sin (bệnh tắc tĩnh mạch chủ). Semin Liver Dis 2002 , 22: 27 – 42 . Google Scholar.

23.Battipaglia G , Labopin M , Candoni A , et al. Nguy cơ hội chứng tắc nghẽn hình sin trong ghép tế bào gốc dị sinh sau khi điều trị bằng gemtuzumab ozogamicin trước đó: một nghiên cứu hồi cứu từ Ban công tác bệnh bạch cầu cấp tính của EBMT. Cấy ghép tủy xương 2017 ; 52: 592 – 599 . Google Scholar.

24.Richardson PG , Riches ML , Kernan NA , et al. Giai đoạn 3 thử nghiệm defibrotide để điều trị bệnh tắc tĩnh mạch nặng và suy đa cơ quan. Máu 2016 ; 127: 1656 – 1665 . Google Scholar.

25.Suárez Ferrer C , Llop Herrera E , Calvo Moya M , et al. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa vô căn liên quan đến điều trị bằng thiopurine ở bệnh nhân bị bệnh viêm ruột. Rev Esp Enferm Dig 2016 ; 108: 79 – 83 . Google Scholar.

26.Cotte L , Bénet T , Billioud C , et al. Vai trò của các chất tương tự nucleoside và nucleotide trong tăng sản tái tạo nốt ở bệnh nhân nhiễm HIV: một nghiên cứu bệnh chứng. J Hepatol 2011 ; 54: 489 – 496 . Google Scholar.

27.Morris-Stiff G , White AD , Gomez D , et al. Tăng sản tái tạo dạng nốt (NRH) làm biến chứng hóa trị liệu oxaliplatin ở bệnh nhân phẫu thuật cắt bỏ di căn gan đại trực tràng. Eur J phẫu thuật Oncol 2014 ; 40: 1016 – 1020 .Google Scholar.

28.McKenzie R , Fried MW , Sallie R , và cộng sự. Suy gan và nhiễm toan lactic do fialuridine (FIAU), một chất tương tự nucleoside điều tra cho bệnh viêm gan B. N Engl J Med 1995 ; 333: 1099 – 1105 . Google Scholar.

29.Wei CM , Chen HL , Lee PI , Chen CM , Ma CY , Hwu WL . Hội chứng Reye phát triển ở trẻ sơ sinh khi điều trị hội chứng Kawasaki. J Sức khỏe nhi khoa 2005 ; 41: 303 – 304 .Google Scholar.

30.Peters RL , Edmondson HA , Mikkelsen WP , Tatter D. Gan nhiễm mỡ do Tetracycline ở bệnh nhân không mang thai: báo cáo sáu trường hợp. Am J Phẫu thuật năm 1967 ; 113: 622 – 632 . Google Scholar.

31.Su E , Crowley K , Carcillo JA , Michaels MG . Linezolid và nhiễm acid lactic: có vai trò theo dõi lactate khi sử dụng linezolid lâu dài ở trẻ em. Nhiễm trùng nhi khoa J 2011 , 30: 804 – 806 . Google Scholar.

32.Dragovic G , Jevtovic D. Vai trò của việc sử dụng chất ức chế men sao chép ngược nucleoside trong tỷ lệ tăng lactat máu và nhiễm toan lactic ở bệnh nhân HIV / AIDS. Biomed Pharmacother 2012 ; 66: 308 – 311 . Google Scholar.

33.Andrade RJ , Lucena MI , Fernández MC , et al. Tổn thương gan do thuốc: phân tích 461 trường hợp được nộp cho cơ quan đăng ký Tây Ban Nha trong khoảng thời gian 10 năm. Khoa tiêu hóa 2005 , 129: 512 – 521 . Google Scholar.

34.Đền R. Định luật Hy: dự báo tình trạng nhiễm độc gan nghiêm trọng. Thuốc Pharmacoepidemiol Saf 2006 ; 15: 241 – 243 . Google Scholar.

35.de Boer YS , Kosinski AS , Urban TJ , et al. Đặc điểm của viêm gan tự miễn ở bệnh nhân bị tổn thương gan do thuốc. Clin Gastroenterol Hepatol 2017 ; 15 (1): 103 – 112.e2 . Google Scholar.

36.Björnsson E , Talwalkar J , Treeprasertsuk S , et al. Viêm gan tự miễn do thuốc: đặc điểm lâm sàng và tiên lượng. Gan mật 2010 ; 51: 2040 – 2048 . Google Scholar.

37.Russo MW , Hoofnagle JH , Gu J , et al. Phổ ngộ độc gan do statin: kinh nghiệm của Mạng lưới chấn thương gan do thuốc. Khoa gan mật 2014 , 60: 679 – 686 .Google Scholar.

38.Ahmad J , Odin JA , Hayashi PH , và cộng sự. Xác định và mô tả đặc điểm của tổn thương gan do fenofibrate. Dig Dis Sci 2017 ; 62: 3596 – 3604 .Google Scholar.

39.deLemos AS , Ghabril M , Rockey DC , et al. Tổn thương gan do amoxicillin-clavulanate. Dig Dis Sci 2016 ; 61: 2406 – 2416 .Google Scholar.

40.Kleiner DE , Chalasani NP , Lee WM , et al. Phát hiện mô học gan khi nghi ngờ tổn thương gan do thuốc: đánh giá hệ thống và các liên quan lâm sàng. Khoa gan mật 2014 ; 59: 661 – 670 .Google Scholar.

41.Bonkovsky HL , Kleiner DE , Gu J , et al. Các biểu hiện lâm sàng và kết quả của việc mất ống mật do thuốc, thảo dược và thực phẩm chức năng. Gan mật 2017 ; 65: 1267 – 1277 .Google Scholar.

42.Fontana RJ , Cirulli ET , Gu J và cộng sự. Vai trò của HLA-A * 33: 01 ở bệnh nhân viêm gan ứ mật do terbinafine. J Hepatol 2018 ; 69: 1317 – 1325 .Google Scholar.

43.Björnsson ES , Gu J , Kleiner DE , Chalasani N , Hayashi PH , Hoofnagle JH . Azathioprine và tổn thương gan do 6-mercaptopurine: đặc điểm và kết quả lâm sàng. J Clin Gastroenterol 2017 ; 51: 63 – 69 .Google Scholar.

44.Grant LM , Kleiner DE , Conjeevaram HS , Vuppalanchi R , Lee WM . Đặc điểm lâm sàng và mô học của tổn thương gan cấp tính đặc trưng do temozolomide. Dig Dis Sci 2013 ; 58: 1415 – 1421 .Google Scholar.

45.Orman ES , Conjeevaram HS , Vuppalanchi R , et al. Các đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học của tổn thương gan do fluoroquinolon. Clin Gastroenterol Hepatol 2011 ; 9 (6): 517 – 523.e3 .Google Scholar.

46.Martinez MA , Vuppalanchi R , Fontana RJ , et al. Đặc điểm lâm sàng và mô học của tổn thương gan do azithromycin. Clin Gastroenterol Hepatol 2015 ; 13 (2): 369 – 376.e3 .Google Scholar.

47.Devarbhavi H , Karanth D , Prasanna KS , Adarsh ​​CK , Patil M. Tổn thương gan do thuốc với các đặc điểm quá mẫn có một kết quả tốt hơn: một trải nghiệm đơn lẻ ở 39 trẻ em và thanh thiếu niên. Gan mật 2011 , 54: 1344 – 1350 .Google Scholar.

48.Knowles SR , Dewhurst N , Shear NH . Hội chứng quá mẫn chống co giật: một bản cập nhật. Expert Opin Drug Saf 2012 ; 11: 767 – 778 .Google Scholar.

49.Devarbhavi H , Raj S , Aradya VH , et al. Tổn thương gan do thuốc liên quan đến hội chứng Stevens-Johnson / hoại tử biểu bì nhiễm độc: đặc điểm bệnh nhân, nguyên nhân và kết cục trong 36 trường hợp. Gan mật 2016 ; 63: 993 – 999 .Google Scholar.

50.Chalasani N , Reddy KRK , Fontana RJ , et al. Tổn thương gan do thuốc vô hiệu gây ra ở người Mỹ gốc Phi có liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao hơn so với người da trắng. Am J Gastroenterol 2017 ; 112: 1382 – 1388 .Google Scholar.

51.Pauli-Magnus C , Meier PJ , Stieger B. Các yếu tố di truyền quyết định tình trạng ứ mật do thuốc và ứ mật trong gan của thai kỳ. Semin Liver Dis 2010 , 30: 147 – 159 .Google Scholar.

52.Robles-Diaz M , Gonzalez-Jimenez A , Medina-Caliz I , et al. Kiểu hình riêng biệt của nhiễm độc gan liên quan đến việc sử dụng bất hợp pháp các steroid androgen đồng hóa. Aliment Pharmacol Ther 2015 ; 41: 116 – 125 . Google Scholar.

53.Kumra S , Herion D , Jacobsen LK , Briguglia C , Grothe D. Nghiên cứu trường hợp: ngộ độc gan do risperidone ở bệnh nhi. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997 ; 36: 701 – 705 .Google Scholar.

54.Bao FM , Stanesa M , Hegele RA . Tăng triglycerid máu nghiêm trọng với viêm tụy: điều trị mười ba năm bằng lomitapide. JAMA Intern Med 2014 ; 174: 443 – 447 .Google Scholar.

55.Di Bisceglie AM , Lok AS , Martin P , Terrault N , Perrillo RP , Hoofnagle JH . Cảnh báo gần đây của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ về việc viêm gan B tái hoạt động với thuốc ức chế miễn dịch và chống ung thư: chỉ là phần nổi của tảng băng? Khoa gan mật 2015 ; 61: 703 – 711 .Google Scholar.

56.Kim HN , Harrington RD , Shuhart MC , et al. Kích hoạt vi rút viêm gan C ở bệnh nhân nhiễm HIV bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng vi rút có hoạt tính cao. Chăm sóc bệnh nhân AIDS STDS 2007 , 21: 718 – 723 .Google Scholar.

57.Nociti V , Biolato M , De Fino C , et al. Tổn thương gan sau khi điều trị bằng methylprednisolone xung ở bệnh nhân đa xơ cứng. Brain Behav 2018 ; 8 (6): e00968 – e00968 .Google Scholar.

58.Aliberti S , Grignani G , Allione P và cộng sự. Một bệnh viêm gan cấp tính giống như viêm gan tự miễn dịch xảy ra trong quá trình điều trị bằng imatinib ở một bệnh nhân u mô đệm đường tiêu hóa. Am J Clin Oncol 2009 , 32: 640 – 641 .Google Scholar.

59.Fontana RJ , Hayashi P , Bonkovsky HL , et al. Trình bày và kết quả với độc tính trên gan của interferon beta rõ ràng trên lâm sàng. Dig Dis Sci 2013 , 58: 1766 – 1775 . Google Scholar.

60.Ghabril M , Bonkovsky HL , Kum C , et al. Tổn thương gan do thuốc đối kháng yếu tố α hoại tử khối u: phân tích 34 trường hợp. Clin Gastroenterol Hepatol 2013 ; 11 (5): 558 – 564.e3 . Google Scholar.

61.Kleiner DE , Berman D. Những thay đổi bệnh lý trong bệnh viêm gan liên quan đến ipilimumab ở những bệnh nhân có khối u ác tính di căn. Dig Dis Sci 2012 ; 57: 2233 – 2240 .Google Scholar.

62.Huffman BM , Kottschade LA , Kamath PS , Markovic SN . Độc tính trên gan sau khi điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm tra miễn dịch trong u ác tính: tiến triển tự nhiên và xử trí. Am J Clin Oncol 2018 ; 41: 760 – 765 .Google Scholar.

63.Lammert C , Einarsson S , Saha C , Niklasson A , Björnsson E , Chalasani N. Mối quan hệ giữa liều lượng thuốc uống hàng ngày và tổn thương gan do thuốc đặc trưng: tìm kiếm tín hiệu. Gan mật 2008 , 47: 2003 – 2009 .Google Scholar.

64.Regev A. Tổn thương gan do thuốc và phát triển thuốc: quan điểm của ngành. Semin Liver Dis 2014 , 34: 227 – 239 . Google Scholar.

65.Avigan MI . DILI và phát triển thuốc: quan điểm quản lý. Semin Liver Dis 2014 , 34: 215 – 226 . Google Scholar.

66.Navarro VJ , Barnhart H , Bonkovsky HL , et al. Tổn thương gan do các loại thảo mộc và thực phẩm chức năng trong Mạng lưới Chấn thương Gan do Thuốc của Hoa Kỳ. Gan mật 2014 , 60: 1399 – 1408 . Google Scholar.

67.Navarro VJ , Khan I , Björnsson E , Seeff LB , Serrano J , Hoofnagle JH . Tổn thương gan từ thảo dược và thực phẩm chức năng. Gan mật 2017 ; 65: 363 – 373 .Google Scholar.

68.Bonkovsky HL . Thải độc gan liên quan đến các chất bổ sung có chứa trà xanh Trung Quốc (Camellia sinensis). Ann Intern Med 2006 ; 144: 68 – 71 .Google Scholar.

69.Zheng EX , Rossi S , Fontana RJ , et al. Nguy cơ tổn thương gan liên quan đến chiết xuất trà xanh trong sản phẩm giảm cân SLIMQUICK (®): kết quả từ nghiên cứu tiền cứu DILIN. Thuốc Saf 2016 ; 39: 749 – 754 .Google Scholar.

70.Dostal AM , Samavat H , Bedell S , et al. Sự an toàn của việc bổ sung chiết xuất trà xanh ở phụ nữ sau mãn kinh có nguy cơ bị ung thư vú: kết quả của Thử nghiệm Trà xanh Minnesota. Thực phẩm Chem Toxicol 2015 ; 83: 26 – 35 . Google Scholar.

71.Daly AK , Donaldson PT , Bhatnagar P , et al. Kiểu gen HLA-B * 5701 là yếu tố quyết định chính đến tổn thương gan do thuốc do flucloxacillin. Nat Genet 2009 ; 41: 816 – 819 . Crossref. Medline. Google Scholar.

72.Lucena MI , Molokhia M , Shen Y , et al. Tính nhạy cảm với tổn thương gan do amoxicillin-clavulanate bị ảnh hưởng bởi nhiều alen HLA loại I và II. Khoa tiêu hóa 2011 ; 141: 338 – 347 . Crossref. Medline. Google Scholar.

73.Kim SH , Saide K , Farrell J , et al. Đặc điểm của tế bào T đặc hiệu amoxicillin và acid clavulanic ở bệnh nhân bị tổn thương gan do amoxicillin-clavulanate. Gan mật 2015 ; 62: 887 – 899 . Crossref. Medline. Google Scholar.

74.Cirulli ET , Nicoletti P , Abramson K , và cộng sự. Một biến thể sai lầm trong PTPN22 là một yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan do thuốc. Khoa tiêu hóa 2019 ; 156 (6): 1707 – 1716.e2 .Crossref. Medline. Google Scholar.

75.Stanford SM , Bottini N. PTPN22: gen tự miễn nhiễm nguyên mẫu không phải HLA. Nat Rev Rheumatol 2014 ; 10: 602 – 611 . Crossref. Medline. Google Scho