Sự kháng thuốc, sử dụng phối hợp kháng sinh và nguy hiểm lạm dung kháng sinh

Cơ chế đề kháng

Vi khuẩn sản xuất enzyme để phá hủy hoạt tính của thuốc:

Thí dụ Stahphyllococci kháng Penicillin G là do sản xuất được β-lactamse, một số trực khuẩn Gram âm cũng sản xuất được enzyme này. Các vi khuẩn Gram âm kháng được Aminoglycosides là nhờ các enzyme adenylase, phosphorylase hay acetylase, còn kháng với Chloramphenicol là do vi khuẩn tiết Chloramphenicol acetyltransferase.

Vi khuấn làm thay đổi khả năng thẩm thấu của màng tế bào đối với thuốc:

Thí dụ Tetracyclines thì tích tụ bên trong những vi khuẩn nhạy cảm, trong khi đó ở những vi khuẩn đề kháng thì thuốc không tích tụ bên trong tế bào được. Các vi khuẩn kháng Polymyxins, Amikacin và một số Aminoglycosides khác cũng là do thiếu khả năng thẩm thấu của màng tế bào.

Điểm gắn của thuốc có cấu trúc bị thay đổi:

Một số vi khuẩn kháng Aminoglycosides do đột biến nhiễm sắc thể, làm mất hoặc thay đổi một loại protein đặc biệt ở tiểu đơn vị 30S của ribô thể vi khuẩn, được sử dụng như là điểm gắn của thuốc ở những vi khuẩn nhạy cảm. Những vi khuẩn kháng Erythromycin cũng là do những thụ thể trên tiểu đơn vị 50S đã bị thay đổi, còn kháng Penicillins là do vi khuẩn có thể mất hay đã làm thay đổi các PBPs.

Vi khuẩn thay đổi đường biến dưỡng làm mất tác dụng của thuốc:

Thí dụ, một số vi khuẩn kháng Sulfonamides, không còn cần PABA ở ngoài tế bào nữa để tổng hợp folic acid, mà có thể sử dụng folic acid có sẵn, cho quá trình biến dưỡng.

Vi khuẩn có enzyme đã bị thay đổi:

Enzyme bị thay đổi vẫn còn thực hiện được chức năng biến dưỡng, nhưng ít bị ảnh hưởng của thuốc so với enzyme ở vi khuẩn nhạy cảm. Thí dụ, ở vi khuẩn nhạy cảm Sulfonamides, Tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với Sulfonamides cao hơn nhiều so với PABA, còn ở vi khuẩn kháng Sulfonamides do đột biến thì ngược lại.

Nguồn gốc của việc kháng thuốc

Nguồn gốc không do di truyền:

Sự nhân lên của vi khuẩn là yếu tố cần thiết cho những tác động của thuốc kháng sinh. Khi vi khuẩn vì lý do nào đó không nhân lên được và có thể trở thành kháng thuốc, nhưng những thế hệ sau có thể nhạy cảm trở lại. Thí dụ vi khuẩn lao sau khi nhiễm không nhân lên được do sự đề kháng của ký chủ, nhưng chúng có thể tồn tại nhiều năm trong mô cơ thể; những vi khuẩn tồn tại không đáp ứng điều trị, tuy nhiên khi chúng bất đầu nhân lên ( như sau khi dùng corticoïdes) thì có thể nhạy cảm hoàn toàn với thuốc đã sử dụng trước đó.

Nguồn gốc không di truyền còn do vi khuẩn mất điểm gắn đặc biệt dành cho thuốc. Thí dụ, vi khuẩn nhạy cảm Penicillins có thể biến đổi thành dạng L trong quá trình sử dụng thuốc; vì thiếu phần lớn vách tế bào chúng trở nên kháng thuốc ức chế tổng hợp vách ( Penicillins, Cephalosporins). Những vi khuẩn này tồn tại nhiều thế hệ và khi chúng tổng hợp được vách thì lại hoàn toàn nhạy cảm với Penicillins.

Nguồn gốc di truyền:

Phần lớn vi khuẩn kháng thuốc là do thay đổi về mặt di truyền và là hậu quả của quá trình chọn lọc bởi thuốc kháng sinh.

Đề kháng do nhiễm sắc thể: do đột biến ngẫu nhiên một đoạn gen kiểm soát tính nhạy cảm đối với một loại kháng sinh. Sự có mặt của thuốc được xem như là một cơ chế chọn lọc, ức chế vi khuẩn nhạy cảm và tạo thuận lợi cho vi khuẩn đột biến kháng thuốc phát triển. Tần số đột biến khoảng 10′⁷-10′¹². Tuy nhiên đột biến nhiễm sắc thể kháng Rifampin xảy ra với tần số cao hơn (1(F), hậu quả là điều trị nhiễm khuẩn bằng Rifampin đơn thuần thường thất bại.

Đột biến nhiễm sắc thể thông thường nhất là do thay đổi cấu trúc thụ thể dành cho thuốc. Thật vậy, protein P12 ở tiểu đơn vị 30S ribosome cùa vi khuẩn, được dùng làm thụ thể gắn Streptomycin. Khi đột biến gen kiểm soát P12 vi khuẩn sẽ kháng thuốc. Một đoạn ngắn nhiễm sắc thể vi khuẩn chứa những gen cấu trúc quyết định một số thụ thể để thuốc gắn vào như Erythromycin, Lincomycin, Aminoglycosides và một số thuốc khác.

Đề kháng ngoài nhiễm sắc thể: yếu tố R là một lớp của plasmid mang những gen kháng một đến nhiều loại kháng sinh và những kim loại nặng. Các gen này kiểm soát việc sản xuất những enzyme phá hủy thuốc.

Thí dụ plasmid mang gen để tiết P-lactamase hay gen để tiết Chloramphenicol acetyltransferase…

Vật liệu di truyền và plasmid có thể được truyền theo cơ chế sau:

Chuyển thể (transformation): mảnh DNA sau khi giải phóng từ vi khuẩn cho được truyền sang vi khuẩn nhận. Mảnh DNA ngoại lai này thay thế một phần bộ gen của vi khuẩn nhận, quyết định những tính chất mới và có thể di truyền.
Chuyển nạp (transduction): DNA plasmid được gắn vào một phage và thông qua phage mà truyền sang vi khuẩn khác cùng loại.
Giao phối (conjugation): là hình thức vận chuyển vật liệu di truyền từ vi khuẩn cho sang vi khuẩn nhận khi có sự tiếp xúc giữa hai vi khuẩn. Plasmid hay một phần nhiễm sắc thể được truyền qua những ống nhỏ (tubules) từ vi khuẩn cho có yếu tố giới tính F⁺ sang vi khuẩn nhận có yếu tố giới tính F’ Đây là hình thức thông thường nhất qua đó sự kháng thuốc lan rộng trong vi khuẩn Gram âm cũng như trong một số cầu khuẩn Gram dương.
Chuyển vị (transposition): là hình thức truyền một đoạn ngắn DNA từ một plasmid này sang một plasmid khác hay từ một plasmid sang một nhiễm sắc thể.

Sự kháng chéo

Vi khuẩn kháng 1 loại thuốc nào đó cũng có thể kháng với những thuốc khác có cùng cơ chế tác động. Mối liên hệ như vậy thường gặp ở những thuốc có thành phần hóa học gần giống nhau (thí dụ, Polymyxin B – Colistin, Erythromycin – Oleandomycin, Neomycin – Kanamycin), nhưng cũng có thể thấy giữa những thuốc không liên hệ hóa học (Erythromycin & Lincomycin).

Giới hạn kháng thuốc

Vấn đề kháng thuốc trong bệnh nhiễm khuẫn có thể được giảm thiểu bởi những cách sau:

Duy trì liều lượng trong mô đủ cao để ức chế cả những vi khuẩn ban đầu lẫn những vi khuẩn đột biển bước đầu.
Sử dụng đồng thời 2 loại thuốc không có phản ứng chéo. Mỗi loại sẽ làm giảm thiểu những chủng đột biến đối với loại thuốc kia (thí dụ, Rifampicin và Isoniazid trong điều trị lao).
Tránh không cho vi khuẩn quen với thuốc có giá trị đặc biệt bằng cách hạn chế sử dụng.

Sử dụng phối hợp kháng sinh

Chỉ định:

Để điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hay ở bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch.
Để làm giảm chủng đột biến kháng thuốc trong trường hợp nhiễm khuẩn mạn tính.
Để điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn phối hợp.
Để có tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn (bactericidal synergism). Ngoài ra, trong 1 số trường hợp, kết hợp thuốc giúp giảm liều sử dụng đề tránh độc tính của thuốc mà vẫn thỏa mãn được tác dụng diệt khuẩn.

Bất lợi:

Thầy thuốc cảm thấy yên tâm và không lưu ý đúng mức việc chẩn đoán phân biệt
Càng sử dụng nhiều thuốc thì bệnh nhân càng có nhiều cơ hội quá mẫn với thuốc
Phí tổn cao
Hiệu quả phối hợp có khi không cao hơn sử dụng 1 loại thuốc.
Có thể xảy ra đối kháng giữa 1 thuốc này với một thuốc khác dùng đồng thời (hiếm).

Cơ chế:

Có 2 loại kháng sinh đồng thời tác động trên 1 quần thể vi khuẩn đồng nhất có thể có 4 tác động: Không thay đổi (hiệu quả tác dụng không hơn hiệu quả loại kháng sinh mạnh nhất khi dùng đơn thuần); Hợp cộng (hiệu quả bằng 2 loại thuốc cộng lại); Đối kháng (hiệu quả chung thấp hơn hiệu lực của mỗi kháng sinh dùng riêng lẻ).

Tác dụng đối kháng: được giới hạn rõ nét bởi mối quan hệ thời gian – liều lượng (time-dose), ít gặp. Xảy ra khi dùng 1 kháng sinh diệt khuẩn tác dụng trên vi khuẩn đang tăng sinh và kháng sinh kìm khuẩn ngăn cản vi khuẩn nhân lên. Ví dụ: Penicillin hay Aminoglycoside là thuốc có tác dụng diệt khuẩn, phối họp với thuốc kìm khuẩn như Chloramphenicol hay Tetracyline). Tác dụng đối kháng xảy ra chủ yếu nếu:

+ Thuốc kìm khuẩn đến vị trí nhiễm trùng trước thuốc diệt khuẩn.

+ Việc giết vi khuẩn là cần thiết cho điều trị

+ Liều hiệu quả của thuốc này hay thuốc kia chỉ tối thiểu.

Tác dụng hợp đồng: xảy ra theo các cách sau:

Hai thuốc lần lượt ức chế con đường biến dưỡng của vi khuẩn:

Sulfonamides ức chế một số vi khuẩn sử dụng aminobenzoic acid ngoại bào để tồng hợp folic acid. Trimethoprim hay Pyrimethamine ức chế giai đoạn biến dưỡng tiếp theo, khử dihydrofolic acid thành tetrahydrofolic acid.
Sulfonamide phổi hợp với Trimethoprim có hiệu quả trong một số bệnh nhiễm trùng do Shigella, Salmonella, Serratia và một số nhiễm khuẩn khác (Pneumocystosis, Malaria). Pyrimethamine kết hợp với Sulfonamide hay Clindamycin để điều trị Taxoplasma.

Một thuốc ức chế vách tế bào (Penicillin hay cephalosporin) làm cho thuốc thứ 2 (Aminoglycoside) đi vào bên trong tế bào dễ hơn.

Ví dụ: Ampicillin phối hợp với Gentamicin để loại sạch Enterococcus faecalis đặc biệt trong viêm nội tâm mạc, tương tự Piperacillin phối hợp với Tobramycin đê có hợp đông chông Pseudomonas.

Một thuốc có hiệu quả trên màng tế bào làm cho thuốc thứ hai đi vào trong tế bào dễ dàng hơn. Ví dụ: Amphotericin phối hợp với Flucytosine đê điêu trị nấm (Cryptococcus, Candida)
Một thuốc ngăn ngừa thuốc thứ hai bị bất hoạt bởi enzyme của vi khuẩn. Các chất ức chế β-lactamase (clavulanic acid, sulbactam, tazobactam) có thể bảo vệ Amoxcillin, Ticarcillin hay Piperacillin khỏi bị bất hoạt bởi β-lactamase.

Nguy hiểm của việc lạm dụng kháng sinh

Quá mẫn, sốc phản vệ, nốt đỏ ngoài da, sốt, xáo trộn máu, viêm gan ứ mật, …
Thay đổi vi khuẩn thường trú gây bội nhiễm vi khuẩn kháng thuốc.
Che lấp tình trạng nhiễm khuẩn nặng mà không loại bỏ được vi khuẩn nên quá trình nhiễm khuẩn vẫn tiếp tục.
Tác dụng trực tiếp do độc tính của thuốc, nhất là thuốc được sử dụng một thời gian.
Phát triển chủng vi khuẩn kháng thuốc do loại bỏ vi khuẩn nhạy cảm.

Sự kháng thuốc và Sử dụng phối hợp kháng sinh