Các thuốc nano là một trọng tâm chính của nghiên cứu dược phẩm trong thập kỷ qua, tạo ra những thách thức mới cho các nhà khoa học, công nghiệp và quản lý.6 Dưới đây thảo luận về một số vấn đề khó khăn mà các bên liên quan phải đối mặt như sau:
Tiều phân nano (NP) cần được phân loại thêm
Một thách thức đáng kể cho sự phát triển của các thuốc nano là đặc tính của vật liệu nano mới đối với khía cạnh an toàn và độc tính.1 Một số lượng lớn dữ liệu đã tích lũy liên quan đến liposom, polyme và micell; Tuy nhiên, rất nhiều khả năng liên quan đến công thức và ứng dụng đòi hỏi độc tính của mỗi sản phẩm mới hoặc sản phẩm phức tạp cần được cụ thể.5,6 Để tránh sự phát sinh của các tác dụng phụ không thể đoán trước, các đặc tính của các sản phẩm này cần được hiểu rõ trước khi được đưa ra thị trường .6 Tuy nhiên, để đạt được mục tiêu này, nghiên cứu quan trọng vẫn cần phải được tiến hành để có thể hiểu và dự đoán các NP sẽ ảnh hưởng đến các hệ sinh học như thế nào, bao gồm cả việc phát triển các xét nghiệm mới mà sự có mặt của NP không can thiệp vào.1,54
Các nhà nghiên cứu vẫn đang tìm ra các mối quan hệ cấu trúc – chức năng liên quan đến NP và đặc điểm của chúng (ví dụ, chi phí, thành phần, kích thước, hình dạng, lớp phủ bề mặt, kiến trúc phức tạp) ảnh hưởng đến hệ sinh học. Mô tế bào dễ dàng lấy NP qua cơ chế thụ động và hoạt động.1,3Tuy nhiên, các thuốc nano có khả năng tương tác với nhiều loại tế bào, cơ quan và mô trên đường từ vị trí dùng thuốc đến đích. 4 Chúng có thể ảnh hưởng đến hiệu ứng đông máu, hoạt hóa bổ thể, hệ thống miễn dịch tương ứng, kích hoạt thực bào và các đáp ứng không mong muốn khác.5 Một số công thức nano cũng có thách thức đối với việc kiểm soát giải giải phóng thuốc và phân phối sinh học.4 Ngoài ra, mối quan tâm tồn tại liên quan đến các tác động sinh lý của NP đó là không dễ dàng phân hủy sinh học.4 Do những mối quan tâm này, các thuốc nano cần phải được kiểm tra để chứng minh Tỷ lệ nguy cơ – an toàn và đạt được sự phê chuẩn theo quy định.5 Ngoài các nghiên cứu độc tính chung, nó có thể hữu ích cho các thành phần NP riêng lẻ, được sử dụng trong xét nghiệm in vitro để đo hoạt tính sinh học và độc tính.5
Các nỗ lực đã được thực hiện để vượt qua thách thức về đặc yinhd của các tiểu phân nano bằng cách hoàn thiện các nghiên cứu tiền lâm sàng trong nhiều mô hình sinh học và lựa chọn cẩn thận các chỉ định cho phát triển lâm sàng. Tuy nhiên, các giao thức cụ thể để mô tả các thuốc nano ở mức sinh hóa và sinh lý / sinh học vẫn còn thiếu. 55 Trên thực tế, đối với một số tác nhân, việc thiếu các giao thức chuẩn để kiểm tra độc tính trong giai đoạn đầu nghiên cứu đã góp phần vào sự thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn cuối. 6 Sự thiếu hụt các giao thức chuẩn đã lamd thất vọng và phức tạp các nỗ lực nghiên cứu để xác định độc tính của các thuốc nano. 1,6 Trong khi chờ đợi, các nỗ lực đã được thực hiện để đo lường hoạt tính PD của việc nhắm đích thông qua các nghiên cứu hình ảnh; những nỗ lực như vậy trong các nghiên cứu lâm sàng sớm có thể làm giảm nguy cơ liên quan đến phát triển giai đoạn sau.5
Các tiêu chuẩn về đặc tính hóa chưa được xác định mặc dù có nhiều nỗ lực.1.6 Cần có sự hợp tác chặt chẽ hơn giữa các cơ quan quản lý, nhưng những nỗ lực chính đã được thực hiện.1.6 Có lẽ đáng chú ý nhất là FDA đã công bố các hướng dẫn về tầm quan trọng của đặc tính vật liệu nano bao gồm các tiêu chuẩn mới cho mục đích này.1 Những nỗ lực này có thể sẽ dẫn đến sự sẵn có các dữ liệu tốt hơn về độc tính của vật liệu nano.1 Dữ liệu chứng minh tính chất hóa lý, hiệu quả, và độc tính của một thuốc nano sau đó có thể được biên dịch thành một ứng dụng IND cho FDA xem xét và phê duyệt.1 Phòng thí nghiệm Đặc tính Công nghệ nano (NCL), được thành lập bởi Viện Ung thư Quốc gia, cũng đã công bố tài liệu về các nền tảng sáng tạo cho sự phát triển của các thuốc nano để điều trị ung thư.6 Các nhà nghiên cứu có thể gửi các vật liệu nano tới NCL để chúng được kiểm tra và xác nhận theo một loạt các protocol mới.1
Vấn đề an toàn
Không thể đưa ra một tuyên bố tổng quát về sự an toàn của các thuốc nano vì chúng kết hợp nhiều loại NP và vật liệu.7. Tuy nhiên, các báo cáo đã được xuất bản về xu hướng của một số NP để biểu thị độc tính.7 Các ảnh hưởng độc hại đã được quan sát ở cấp độ phân tử, tế bào, hoặc mô.7 Là một NP di chuyển qua cơ thể, nó có thể được tiếp xúc với các môi trường sinh học khác nhau, bao gồm cả tế bào chất, chất nền ngoại bào, bào quan tế bào và máu.7 Tùy thuộc vào kích thước và tính chất hóa lý, NPs đã được biết đến hấp thu protein huyết tương và tương tác với các tế bào miễn dịch.6Hoạt tính oxy hóa / gốc tự do của một số NP cũng có thể gây độc tính trên gen.7
Tương tác trên bề mặt của NP sinh học có thể ảnh hưởng tới chức năng cơ quan. 7 Một số nghiên cứu đã báo cáo tình trạng viêm ở gan, phổi và não do stress oxy hóa do NP gây ra.56–58 Một số NP cũng đã được quan sát thấy trong nghiên cứu in vitro và in vivo qua được hàng rào máu não sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, gây độc trên hệ thần kinh. 59 Các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất là các cơ quan có tích lũy nồng độ NP cao nhất.7. Viêm phổi đã được quan sát thấy sau khi dùng ống nano cacbon thông qua quá trình đặt nội khí quản.7 Các hạt NP lipid tích điện dương trong máu cũng đã được tìm thấy là gây độc cho gan sau khi tiêm tĩnh mạch, điều này được chứng minh dựa trên sự gia tăng nồng độ men gan trong máu.7 Bằng chứng cũng cho thấy rằng cấu trúc NP có thể có hoạt động điều hòa miễn dịch mạnh.60 Các NP đã được quan sát gây ra cả hoạt hóa miễn dịch và ức chế miễn dịch.60 Kiểm soát các đặc tính miễn dịch của NP là một trong những khía cạnh quan trọng nhất cần thiết cho việc sử dụng an toàn chúng.
Tác dụng độc hại đã được báo cáo thường xuyên hơn đối với một số loại NP so với các loại khác. Ví dụ, các NP có gốc carbon đã chứng minh độc tính trong một số nghiên cứu in vitro và in vivo; tuy nghiên kết quả còn nhiều tranh cãi. 7 Các cơ chế được cho là chịu trách nhiệm về độc tố ống nano cacbon bao gồm stress oxy hóa, phản ứng viêm, xơ hóa kẽ, hình thành u hạt, chuyển hóa ác tính và đột biến DNA (sai sót nhiễm sắc thể và sự gián đoạn của trục chính) .61, 62 Các ống nano cacbon cũng đã được quan sát gây ra u trung biểu mô, một tình trạng liên quan đến amiăng, một chất gây ung thư, chất xơ khoáng chất tự nhiên.7 Người ta cho rằng tác dụng độc hại của ống nano cacbon có thể là hậu quả của dạng thù hình hơn là vật liệu, chứng minh rằng độc tính NP có thể phụ thuộc vào hình thái tiểu phân.7
Khả năng tương thích sinh học cũng đã được tìm thấy phụ thuộc vào kích cỡ NP.7 NP vàng với đường kính 1,4 nm đã được tìm thấy là độc hại, trong khi đường kính 15 nm là không.7 Tuy nhiên, các nghiên cứu khác cho thấy Các hạt nano vàng phủ glycol kích thước 10-nm và 60-nm có độc tính cao trong các mô hình động vật (gây ra tăng nồng độ aspartate và alanine transaminase), trong khi những mẫu đo 5 nm và 30 nm được coi là đủ an toàn cho các ứng dụng y khoa.63 NP vàng cũng có thể độc hại khi sử dụng liều cao hoặc trong một thời gian dài vì chúng có xu hướng tích tụ trong máu và mô do tỷ lệ giải phóng thấp .4 NP vàng cũng có thể ảnh hưởng đến chức năng tế bào thông qua ái lực của chúng đối với DNA. 4 Những phơi nhiễm cấp tính và mạn tính với tiểu phân nano vàng cũng làm thay đổi biểu hiện gen. 1
Các hạt nano kim loại khác cũng biểu hiện độc tính gây độc tế bào, chẳng hạn như hạt nano oxit sắt và bạc. NP oxit sắt đã chứng minh tác dụng có hại trong ống nghiệm và in vivo do tạo ra các loại oxy phản ứng.7 Các NP vô cơ, không phân hủy sinh học, chẳng hạn như kim loại hoặc NP từ tính, có thể tồn tại trong môi trường trong thời gian dài, gây tiếp xúc lâu dài cho người và động vật với những vật liệu này với hậu quả không rõ. 65 Vì chúng được bao gồm trong nhiều sản phẩm làm sạch, Viện Khoa học Y tế Môi trường Quốc gia đang nghiên cứu ảnh hưởng của NP bạc lên đáp ứng miễn dịch, phổi và sự hấp thu của chúng vào máu do những lo ngại về an toàn của người tiêu dùng.2
Mặc dù các tính chất độc hại có liên quan đến một số NP, điều này không nhất thiết ngăn cản chúng được sử dụng trong các ứng dụng y khoa.7 Các tính chất độc hại của NP có thể được khai thác cho các mục đích tích cực, chẳng hạn như sử dụng độc tố mô để loại bỏ mô bệnh hoặc cảm ứng miễn dịch để sử dụng có lợi trong liệu pháp miễn dịch ung thư.7 Ngoài ra, các tác động có hại của NP thường có thể bị giảm thông qua sửa đổi bề mặt; ví dụ, NP có lớp phủ oxit sắt với một polymer đã được chứng minh để cải thiện khả năng tồn tại của tế bào đáng kể.7
Mặc dù các NP có thể giúp giảm thiểu hoặc loại bỏ nhiều thách thức được quan sát với các loại thuốc được xây dựng theo quy ước, chúng có những hạn chế và nguyên nhân riêng.1 Trên thực tế, sau khi nhận được sự chấp thuận của FDA, một số thuốc nano đã được rút khỏi thị trường do những lo ngại về an toàn (ví dụ, Feruglose và Resovist).1 Do đó, sau sự chấp thuận của FDA, các nghiên cứu sau khi thương mại hóa pha 4 nên được tiến hành để đánh giá thêm những rủi ro liên quan đến thuốc nano.1
Thiếu các hướng dẫn quản lí cụ thể
Môi trường pháp lý cho thuốc nano đã được thử thách vì một số vấn đề chính.6 Hiện nay, quy trình phê duyệt của FDA đối với thuốc nano về cơ bản giống như đối với bất kỳ loại thuốc hoặc chế phẩm sinh học nào khác. 1,5,6 Kiểm tra tiền lâm sàng của thuốc nano thường bao gồm nghiên cứu trên động vật để chứng minh hiệu quả, phạm vi an toàn và liều. Sau khi FDA phê chuẩn IND, các thử nghiệm lâm sàng được bắt đầu để xác định độ an toàn và hiệu quả ở người.1. Các thử nghiệm này được tách thành pha 1 (liều, độc tính và thải trừ ở các đối tượng khỏe mạnh), pha 2 (an toàn và hiệu quả trong các đối tượng với bệnh mục tiêu), và pha 3 (thử nghiệm ngẫu nhiên, giả dược, đa trung tâm) .1 Một khi các thử nghiệm này được hoàn thành, một thuốc mới có thể được nộp FDA để yêu cầu phê duyệt thuốc nano. 1 Sau khi phê duyệt, các nghiên cứu pha 4 có thể được thực hiện theo yêu cầu của FDA, các chuyên gia chăm sóc sức khỏe, hoặc các tổ chức khác.1
Trong tháng 6 năm 2014, FDA đã ban hành bốn tài liệu hướng dẫn (một bản thảo và ba bản chính thức) cho ngành công nghiệp liên quan đến việc sử dụng công nghệ nano trong các sản phẩm do FDA quản lý, bao gồm cả thuốc nano và nano sinh học. 5 Các tài liệu hướng dẫn đã được phát hành khuyến khích các nhà sản xuất tham khảo ý kiến của FDA sớm trong quá trình phát triển sản phẩm liên quan đến quy định cụ thể và các vấn đề khoa học được xem xét liên quan đến sản phẩm công nghệ nano.5 Tư vấn này cũng được khuyến khích để giải quyết các câu hỏi liên quan đến hiệu quả, an toàn, tác động đến công chúng, và / hoặc tình trạng pháp lý của sản phẩm.5 Do đó, trừ khi phát hiện cụ thể đảm bảo xem xét đặc biệt cho một sản phẩm cụ thể, sự phát triển của các thuốc nano tuân theo loại thuốc điển hình Tuy nhiên, cách tiếp cận này để điều chỉnh thuốc nano đã được đặt ra.54 Những người chỉ trích nói rằng thay vì thích nghi và áp dụng các quy định hiện hành, FDA nên thiết lập các hướng dẫn quy định cụ thể áp dụng cho các sản phẩm nano y học, đặc biệt là vì an toàn và độc tính của nhiều vật liệu nano có không được đặc trưng đầy đủ.1,54
Cân nhắc chi phí – hiệu quả
Việc đầu tư và quan tâm đến nano y học trên toàn thế giới đã tăng dần vào đầu những năm 2000 và vẫn đang tiếp tục. Vì những nỗ lực này, những thuốc nano mới đã có sẵn trên thị trường.6 Các thuốc phức tạp, hiệu quả này được phát triển do sự gia tăng đầu tư tài chính và hợp tác giữa các ngành công nghiệp, khoa học, chính phủ để tích hợp nhiều ngành công nghệ. 6 Các thuốc nano có giá trị dự kiến sẽ được phát triển vào năm 2019 với ước tính là 178 tỷ đô la. Doanh thu của Abraxane cho một số chỉ định ung thư được ước tính là 967 triệu đô la, làm cho nó trở thành một trong những thuốc nano bán chạy nhất trên thế giới.4
Tuy nhiên, dù một số dược phẩm nano thành công, các thách thức về tài chính vẫn cản trở sự phát triển của các thuốc này.4 Chứng minh hiệu quả và an toàn đầy đủ để được phê duyệt quy định không hề dễ dàng, đặc biệt khi các sản phẩm khác có mặt trên thị trường với những chỉ định tương tự.2 , 4 Trong thực tế, một tính năng phổ biến trong số hầu hết các thuốc nano được phê duyệt (khoảng 77%) là một công thức thông thường của thuốc đã được phê duyệt.4 Bởi vì hiệu quả và an toàn của các thành phần hoạt chất đã được thành lập, quyết định phát triển các thuốc nano liên quan đến giảm rủi ro tài chính so với một thực thể hóa học mới (NCE) .4
Xem xét kinh tế phức tạp hơn có liên quan khi phát triển một thuốc nano có chứa NCE, chẳng hạn như mức đầu tư cần thiết để hỗ trợ phát triển và sản xuất hóa chất, sản xuất, kiểm soát phát triển và sản xuất.5 Thiết bị tùy chỉnh, thiết bị sản xuất và / hoặc cơ sở có thể cản trở chi phí một số công ty hoặc có thể yêu cầu các chiến lược đầu tư từng bước phụ thuộc vào việc đạt được mục tiêu phát triển lâm sàng.5 Đầu tư cần thiết cho sự phát triển của một thuốc nano liên quan đến NCE cũng phải được đánh giá đối với rủi ro tổng thể so với các cơ hội phát triển thuốc khác. 5 Khoảng 23% các thuốc nano đã được phê duyệt có liên quan đến NCE, công thức nano có thể cần thiết vì các loại thuốc thông thường không thành công do khả năng hòa tan kém trong nước.
Trừ khi một nanoformulation chứng minh sự cải tiến so với các công thức có sẵn với các thành phần hoạt chất tương tự, nó là vấn đề cho dù thuốc sẽ có được phê duyệt.2 Các công thức nano của các loại thuốc thông thường hiện có không phải luôn luôn đáp ứng các tiêu chí này.2 Công thức nano liposom cisplatin (Li-PlaCls, lipoplatin , L-NDDP, và SPI-77) ít độc tính hơn cisplatin tự do nhưng không thể chứng minh hiệu quả tăng lên. Bởi vì các platin thay thế khác tồn tại ít độc hơn cisplatin (như carboplatin), sự phát triển tiếp theo của cisplatin liposome là không thể. Một số công thức liposomal của paclitaxel (EndoTAG-1 và LEP-ETU) cũng bị bỏ sau khi các công thức polime và liên kết albumin của paclitaxel được giới thiệu thành công trên thị trường.2
Do đó, trong giai đoạn phát triển ban đầu, các lợi ích về hiệu quả và an toàn có thể đạt được bằng một công thức nano cần phải được xem xét cẩn thận. So sánh với các sản phẩm của đối thủ cạnh tranh và phân tích chi phí – lợi ích phải xảy ra để tránh đầu tư các nguồn lực trong việc phát triển một loại thuốc không có khả năng đạt được phê duyệt. Các nghiên cứu về kinh tế dược cần được thực hiện để xác định giá trị kinh tế và xã hội được thêm vào cho các sản phẩm dạng nano. Các biện pháp như cải thiện các năm tuổi thọ được điều chỉnh chất lượng hoặc giảm chi phí liên quan đến nhập viện liên tiếp trong tương lai cũng phải được đánh giá trước khi phát triển thuốc nano. Ngoài ra, sự thành công của một nanodrug có thể bị thách thức bởi thực tế là chi phí liên quan trong việc phát triển và phê duyệt theo quy định có thể không được bù đắp bởi việc bán hạn chế cho các loại thuốc được phê duyệt cho các chỉ định thích hợp.6 Điều này có thể đặc biệt đúng với các thuốc nano ngày càng phức tạp, có liên quan đến chi phí cao hơn.1 Việc cấp bằng sáng chế bởi Văn phòng Sáng chế và Nhãn hiệu cho nhiều NP đã gây ra mối quan tâm bổ sung. 12 Điều này đã tạo ra sự nhầm lẫn vì lợi ích cạnh tranh không chắc chắn về tính hợp lệ và khả năng thực thi của các bằng sáng chế.12
Thiếu sự tham gia nhiệt tình của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe
Thiếu sự tham gia nhiệt tình của các chuyên gia chăm sóc sức khỏe là một thách thức khác mà các nhà phát triển các thuốc nano phải đối mặt. Sự giảm này thường do thực tế là hầu hết các thuốc nano đều đạt được sự an toàn được cải thiện hơn là tăng hiệu quả.2 Trong khi những cải tiến trong các loại thuốc ung thư có ý nghĩa lâm sàng, dạng nano của hóa trị liệu thay đổi không đáng kể các khối u rắn giai đoạn cuối. 5 Từ quan điểm sinh học, điều này không có gì đáng ngạc nhiên bởi vì cải thiện PK trong một dạng nano hóa trị liệu không đủ để vượt qua sự phát triển đề kháng của khối u.2Đối với các thuốc nano, chúng sẽ cần cải thiện hiệu quả đáng kể.2
Quan điểm cũng đã được thể hiện trong các tài liệu y khoa rằng số lượng các thuốc nano đã được phê duyệt là không cân xứng so với đầu tư lớn được thực hiện trong lĩnh vực này.4,66 Tuy nhiên, trong quá khứ, phải mất vài thập kỷ trước một thuốc được tìm được thương mại hóa (ví dụ, chế phẩm sinh học) .4 Do thông tin và kiến thức hiện đang được trao đổi nhanh hơn, nên có thể có một khoảng thời gian ngắn hơn; tuy nhiên sự chuyển dịch về nghiên cứu học thuật sang thực hành lâm sàng sẽ vẫn tốn thời gian. Những nỗ lực phối hợp tốt hơn trong việc tài trợ vào các vấn đề quan trọng trong y học nano của Viện Y tế Quốc gia và Quỹ Khoa học Quốc gia cũng có thể giúp đẩy nhanh tiến độ trong lĩnh vực này.4.
KẾT LUẬN
Sự phát triển thuốc nano đã tăng đáng kể trong thập kỉ qua.2,6 Hàng chục thuốc nano đã được FDA phê duyệt, và nhiều thuốc đang trong giai đoạn phát triển sớm hoặc trong các thử nghiệm lâm sàng.2 Hầu hết các loại thuốc nano hiện đang được phê duyệt đều dựa trên các loại thuốc thông thường đã được phê duyệt và các tiểu phân nano đơn giản.1 Tuy nhiên, các nền tảng thuốc nano đang được kết hợp với phạm vi mở rộng của các loại hạt và đang trở nên phức tạp hơn.1 Mặc dù một vài thuốc nano đang trong giai đoạn phát triển sớm sẽ nhận được phê duyệt theo quy định, số lượng công việc đang xảy ra trong lĩnh vực này dự đoán nhiều thuốc nano mới sẽ sẵn sàng cho sử dụng trên lâm sàng.1,2 Trong khi sự phát triển của thuốc nano đang đối mặt với nhiều thách thức, nó chỉ có thể là vấn đề thời gian cho đến khi những thuốc này mang lại các giải pháp cho nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng và thay đổi rất nhiều thực hành lâm sàng.1,2,6
