CÁC THUỐC NANO ĐƯỢC CHẤP THUẬN
Từ năm 1995, 50 thuốc nano được FDA chấp thuận và hiện sử dụng trên lâm sàng.1,2,13,14 Thuốc nano thường được dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch, và dùng qua da ít gặp hơn.2 Các công thức polymer, liposom và tinh thể nano là dạng phổ biến trong số các thuốc nano được chấp thuận.1,2,6 Một loạt các nền tảng vận chuyển thuốc dựa trên các tiểu phân nano khác nhau cũng đã được sử dụng trong các công thức nano đã được phê duyệt, bao gồm các tiểu phân nano micell và vô cơ (kim loại/oxit kim loại và các vật liệu nano vô cơ khác), bao gồm cả ung thư.5,6 Các thuốc nano được FDA phê duyệt đạt đỉnh điểm từ năm 2001 đến 2005, sau đó giảm đáng kể sau năm 2006, có thể do đầu tư thấp hơn do cuộc khủng hoảng tài chính 2008. Danh sách các thuốc đã được phê duyệt được trình bày trong Bảng 1.2,5
Bảng 1. Các thuốc nano được FDA phê duyệt sử dụng trên lâm sàng1,2,6,13,14,23
| Tên thương mại (Nhà sản xuất) | Tên generic | Chỉ định (s)* | Lợi ích của tiêu phân nano** |
| Tiểu phân nano liposom | |||
| Curosurf (Chiesi USA) | Poractant alfa | Hội chứng suy hô hấp | Thể tích nhỏ hơn làm tăng vận chuyển, giảm độc tính |
| Doxil (Janssen) | Liposom doxorubicin HCl dạng tiêm | Sarcom Karposi, ung thư buồng trứng, đa u tủy | Tăng vận chuyển tới vị trí bệnh, giảm độc tính toàn thân của thuốc tự do |
| Abelcet (Sigma-Tau) | Liposom amphotericin B lipid complex | Nhiễm nấm | Giảm độc tính |
| AmBIsome (Gilead Sciences) | Liposom amphotericin B | Nhiễm nấm/đơn bào | Giảm độc tính trên thận |
| DepoDur (Pacira Pharmaceuticals) | Liposom morphine sulphat | Giảm đau sau phẫu thuật | Giải phóng kéo dài |
| DepoCyt (Sigma-Tau) | Liposom cytarabin | Viêm màng não lympho | Tăng vận chuyển thuốc tới vị trí khối u, giảm độc tính toàn thân |
| Marqibo (Spectrum Pharmaceuticals) | Liposom vincristine | ALL | Tăng vận chuyển thuốc tới vị trí khối u, giảm độc tính toàn cơ thể |
| Onivyde (Ipsen Biopharmaceuticals) | Liposom irinotecan | Ung thư tụy | Tăng vận chuyển thuốc tới vị trí khối u, giảm độc tính toàn cơ thể |
| Visudyne (Bausch and Lomb) | Liposom verteporfin | Wet AMD, nhiễm nấm mắt (ocular histoplasmosis), cận thị | Tăng vận chuyển tới vị trí bệnh, photosensitive release |
| Vyxeos (Jazz Pharmaceuticals) | Liposom daunorubicin và cytarabin | AML, AML với những thay đổi liên quan đến loạn sản tủy | Tăng hiệu quả thông qua sự vận chuyển đồng vận của các thuốc cùng được đóng nang |
| Tiểu phân nano Polyme | |||
| Adagen (Leadiant Biosciences) | Pegademase bovine | SCID | Thời gian trong tuần hoàn dài hơn, giảm khả năng miễn dịch |
| Adynovate (Shire) | Antihemophilic factor (tái tổ hợp), PEG hóa | Máu khó đông | protein bền vững hơn, thời gian bán thải dài hơn |
| Cimzia (UCB) | Certolizumab pegol | Bệnh Crohn’s, viêm khớp dạng thấp, viêm khớp vẩy nến, viêm cột sống dính khớp | Thời gian trong tuần hoàn dài hơn, ổn định hơn trong cơ thể |
| Copaxone (Teva) | Glatimer acetat | Đa xơ cứng | Kiểm soát giải phóng |
| Eligard (Tolmar) | Leuprolid acetat và polymer | Ung thư tuyến tiền liệt | Thời gian trong tuần hoàn dài hơn, vận chuyển được kiểm soát |
| Krystexxa (Horizon) | Pegloticase | Gout mạn tính | Protein bền vững hơn |
| Macugen (Bausch and Lomb) | Pegaptinib | AMD ướt | Tính ổn định của aptamer (phân tử nhỏ có khả năng liên kết với 1 phân tử khác) lớn hơn |
| Mircera (Vifor) | Methoxy polyethylen glycol-epoetin beta | Thiếu máu kết hợp với CKD | Tính ổn định của aptamer (phân tử nhỏ có khả năng liên kết với 1 phân tử khác) lớn hơn |
| Neulasta (Amgen) | Pegfilgrastim | Giảm bạch cầu do hóa trị | Protein ổn định hơn |
| Oncaspar (Baxalta U.S.) | Pegaspargase | ALL | Protein ổn định hơn |
| Pegasys (Genentech) | Pegylated IFN alpha-2a | Viêm gan B, viêm gan C | Protein ổn định hơn |
| PegIntron (Merck) | Pegylated IFN alpha-2b | Viêm gan C | Protein ổn định hơn |
| Plegridy (Biogen) | Pegylated IFN beta-1a | Đa xơ cứng | Protein ổn định hơn |
| Rebinyn (Novo Nordisk) (available in 2018) | Yếu tố chống đông IX (tái tổ hợp), glycopegylated | Hemophilia B | Thời gian bán thải dài hơn, nồng độ thuốc lớn hơn giữa truyền |
| Renvela (Genzyme); and Renagel (Genzyme) | Sevelamer carbonat; và Sevelamer HCl | Bệnh thận mạn | Thời gian lưu thông và vận chuyển thuốc dài hơn |
| Somavert (Pfizer) | Pegvisomant | Đau bụng | Protein ổn định hơn |
| Zilretta (Flexion Therapeutics) | Triamcinolon acetonid ER hỗn dịch tiêm | Đau đầu gối do viêm xương khớp | Giải phóng kéo dài |
| Nano Micelle NPs | |||
| Estrasorb (Novavax) | Micell estradiol | Triệu chứng vận mạch trong thời kỳ mãn kinh | Kiểm soát vận chuyển |
| Nano crystal NPs | |||
| Avinza (Pfizer) | Morphin sulfat | Thuốc kích thích thần kinh | Dung nạp thuốc và sinh khả dụng lớn hơn, ER |
| EquivaBone (Zimmer Biomet) | Hydroxyapatit | Thay thế xương | Bắt chước cấu trúc xương |
| Emend (Merck) | Aprepitant | Chống nôn | Hấp thu và sinh khả dụng lớn hơn |
| Focalin (Novartis) | Dexamethylphenidat HCl | Thuốc kích thích thần kinh | Dung nạp thuốc và sinh khả dụng lớn hơn |
| Invega Sustenna (Janssen) | Paliperidon palmitat | Tâm thần phân liệt, rối loạn tâm thần phân liệt | Giải phóng chậm thuốc kém tan dùng tiêm |
| Megace ES (Par Pharmaceuticals) | Megestrol acetat | Chống biếng ăn | Liều thấp hơn |
| NanOss (RTI Surgical) | Hydroxyapatit | Thay thế xương | Bắt chước cấu trúc xương |
| Ostim (Heraeus Kulzer) | Hydroxyapatit | Thay thế xương | Bắt chước cấu trúc xương |
| OsSatura (IsoTis Orthobiologics) | Hydroxyapatit | Thay thế xương | Bắt chước cấu trúc xương |
| Rapamune (Wyeth Pharmaceuticals) | Sirolimus | Ức chế miễn dịch | Tăng sinh khả dụng |
| Ritalin LA (Novartis) | Methylphenidat HCl | Thuốc kích thích thần kinh | Tăng dung nạp thuốc và sinh khả dụng |
| Ryanodex (Eagle Pharmaceuticals) | Dantrolene sodium | Hạ thân nhiệt ác tính | Tốc độ nhanh hơn khi dùng liều cao hơn |
| Tricor (AbbVie) | Fenofibrat | Tăng lipid máu | Sinh khả dụng lớn hơn làm việc dùng thuốc đơn giản |
| Vitoss (Stryker) | Calci phosphate | Thay thế xương | Bắt chước cấu trúc xương |
| Zanaflex (Acorda) | Tizanidin HCl | Giãn cơ bắp | Tăng dung nạp thuốc và sinh khả dụng |
| Tiểu phân nano vô cơ | |||
| Dexferrum (American Regent) | Sắt dextran | Thiếu sắt trong bệnh thận mạn | Tăng liều |
| Feraheme (AMAG Pharmaceuticals) | Ferumoxytol | Thiếu sắt trong bệnh thận mạn | Kéo dài, giải phóng ổn định với liều dùng ít thường xuyên hơn |
| Ferrlecit (Sanofi-Aventis) | Phức hợp Natri, sắt gluconat trong sucrose tiêm | Thiếu sắt trong bệnh thận mạn | Tăng liều |
| Infed (Actavis Pharma) | Sắt dextran | Thiếu sắt trong bệnh thận mạn | Tăng liều |
| Venofer (American Regent) | Sắt sucrose | Thiếu sắt trong bệnh thận mạn | Tăng liều |
| Tiểu phân nano Protein | |||
| Abraxane (Celgene) | Albumin – liên kết paclitaxel | Ung thư vú, NSCLC, ung thư tụy | Dễ tan hơn, tăng vận chuyển tới khối u |
| Ontak (Eisai) | Denileukin diftitox | U lympho tế bào T ở da | Tính đặc hiệu tế bào Tđặc hiệu, thoát lysosom |
* Tham khảo để hoàn chỉnh thông tin kê đơn; ** So với công thức thông thường.
ALL = Bệnh bạch cầu dạng nguyên bào lympho cấp; AMD = Thoái hóa điểm vàng do tuổi tác; AML = bênh bạch cầu dòng tủy cấp tính; CKD = Bệnh thận mạn; ER = giải phóng kéo dài; HCl = hydroclorid; IFN = interferon; NP = tiểu phân nano; NSCLC = ung thư phổi không phải tế bào nhỏ; SCID = suy giảm miễn dịch nặng phối hợp.
Phần lớn các thuốc nano được chấp thuận cho tới nay đã chứng minh được làm giảm độc tính hơn là làm tăng hiệu quả so với các công thức thông thường.2 Trên thực tế, nhiều thuốc nano không thể vượt qua được quá trình thử nghiệm lâm sàng bởi vì chúng không thể chứng minh được là cải thiện đáng kể về hiệu quả và vì tăng độc tính so với các thuốc khác hoặc công thức nano. Tuy nhiên, công thức nano của các loại thuốc hiện đang được phát triển lâm sàng đã cho thấy kết quả triển vọng có liên quan đến cải thiện hiệu quả và do đó, dường như có khả năng đạt được phê duyệt theo quy định.2
CÁC THUỐC NANO ĐƯỢC PHÊ DUYỆT VÀ NGHIÊN CỨU
Các thuốc nano được phê duyệt và nghiên cứu đã chọn thảo luận trong phần sau, phân loại theo loại tiểu phân mà chúng kết hợp. Bảng 1 cũng liệt kê các thuốc nano đã được phê duyệt theo loại tiểu phân nano, cùng với các chỉ định và lợi ích của chúng.
Nghiên cứu phát triển thuốc nano
Nhiều thuốc nano tham gia vào các nghiên cứu lâm sàng mỗi năm, nhưng phần lớn là những công thức nano đã được chấp thuận trước đó. 2 Tháng 10 năm 2017, 56 thử nghiệm lâm sàng bao gồm thuật ngữ “nano” được liệt kê là “recruiting” hoặc “active” trên ClinicalTrials.gov.15 Có nhiều thuốc nano trong giai đoạn phát triển rất sớm; chi tiết không rõ vì thông tin này là độc quyền.4 Số lượng các thuốc nano đã nhận được nghiên cứu thuốc mới (IND) từ phê duyệt FDA để trải qua thử nghiệm lâm sàng đã tăng đều đặn kể từ năm 2007.1 Từ năm 2013 đến năm 2015 có một số lượng lớn các công thức nano được đưa vào thử nghiệm lâm sàng; điều này cho thấy sự gia tăng các thuốc nano được FDA chấp thuận trong tương lai.1
Hiện nay thuốc nano chống ung thư và kháng khuẩn trong các thử nghiệm lâm sàng nhiều hơn các nhóm thuốc khác.2 Tuy nhiên, cũng có nhiều công thức đang được phát triển cho các chỉ định khác, bao gồm tình trạng tự miễn, gây tê, rối loạn chuyển hóa, tình trạng mắt, bệnh thần kinh và tâm thần, v.v….2 Trong số các sản phẩm đang được phát triển, phần lớn kết hợp các tiểu phân nano đã được chứng minh thành công, chẳng hạn như liposom và polyme.2 Phần còn lại của nghiên cứu thuốc nano chứng minh một xu hướng đối với các thuốc sử dụng micell, cũng như việc giới thiệu các công thức sử dụng dendrimer.1,4. Các công thức nano polyme ít phổ biến hơn.1 Tuy nhiên, nhiều micell, liposom- và protein của các dạng nano mới vẫn kết hợp thành phần polymer tổng hợp.1 Hơn nữa, các công thức nano dựa trên các loại tiểu phân nano khác (các tinh thể nano, các hạt nano vô cơ và các loại khác) hầu như sử dụng các lớp phủ bề mặt gồm các polyme chống tắc nghẽn
Một xu hướng rõ ràng khác là sự biến động từ các tiểu phân nano tương đối đơn giản sang phức tạp, các nền tảng vận chuyển thuốc phức tạp. Các phương pháp hiện đại trong kỹ thuật protein, cũng như các tiến bộ trong polyme và hóa học vô cơ cũng đã dẫn đến việc mở rộng các vật liệu nano mới làm xóa mờ ranh giới giữa phân loại này với các vật liệu truyền thống.1 Điều này đã cho phép các mục tiêu ban đầu cho các dược phẩm nano (cải thiện dược động học PK, hiệu quả và an toàn) để phát triển thành các thiết kế hệ thống cho phép các chức năng phức tạp hơn, chẳng hạn như kiểm soát giải phóng và nhắm đích hoạt động.1 Mặc dù phần lớn các thuốc nano được FDA phê duyệt dựa vào việc nhắm đích thụ động thông qua hiệu ứng EPR, một số loại thuốc thế hệ tiếp theo trong các thử nghiệm lâm sàng sử dụng phương pháp nhắm đích hoạt động.1 Một ví dụ về một thuốc nano nhắm trúng đích đang được nghiên cứu là SGT-53 (SynerGene Therapeutics), có chứa kháng thể kháng transferrin mảnh liên kết với một thụ thể vận chuyển glycoprotein trên tế bào ung thư.1 Các thuốc này đang trong thử nghiệm pha 1 và pha 2 để điều trị khối u rắn. ung thư não và ung thư tuyến tiền liệt di căn .15
Tiểu phân nano Protein
Tiểu phân nano protein bao gồm các thuốc kết hợp với chất mang protein, công thức mà bản thân protein là chất hoạt động và các nền tảng kết hợp phức tạp sử dụng protein cho đích vận chuyển..1 Các tiểu phân nano protein khai thác các tính chất của protein trong huyết thanh máu, cho phép vận chuyển và rã thuốc trong tuần hoàn.1 Các protein tự nhiên được kết hợp với các loại thuốc thông thường trong các tác nhân này để giảm độc tính.1
Trong vòng 10 năm qua, albumin được thu hút là một hệ vận chuyển thuốc, dẫn tới nhiều nghiên cứu về việc các tiểu phân nano albumin trong các thử nghiệm lâm sàng.44 Giống với nhiều tiểu phân nano khác, tiểu phân albumin làm thay đổi dược động học của thuốc tự do, tăng tích tụ trong các khối u rắn thông qua hiệu ứng EPR .44 Ngoài ra, sau khi tiểu phân nano protein phân tách thành các phân tử albumin được nạp thuốc riêng lẻ, các cơ chế hấp thụ tế bào được trung gian bởi các thụ thể albumin được kích hoạt.44
Abraxan, trong đó các hạt nano albumin 130 nm kết hợp với paclitaxel, là một ví dụ đầu tiên của một thuốc nano albumin.44 Được phê duyệt vào năm 2005, Abraxan được thiết kế để loại bỏ dung môi Kolliphor độc hại, cần thiết để hòa tan paclitaxel.1 Các hạt nano albumin liên kết với paclitaxel cải thiện thời gian tiêm truyền và thải trừ cần thiết phải đồng thời các thuốc kháng histamin và dexamethason để ngăn ngừa phản ứng miễn dịch đối với Kolliphor.1 Ngoài việc cải thiện độc tính, Abraxan cải thiện dược động học và hiệu quả của thuốc so với điều trị bằng paclitaxel thông thường.45 Sau thành công của Abraxane, một số tiểu phân nano bổ sung albumin liên kết (NABs) đã tiến hành thử nghiệm lâm sàng nhằm cải thiện hiệu quả và độ an toàn của các thuốc khác.1 Trong số đó có NAB-docetaxel, chất ức chế protein gây sốc nhiệt NAB và NAB-rapamycin.1
Sau khi Abraxane được phê duyệt, một sự thay đổi xảy ra từ việc sử dụng các protein chưa sửa đổi cho các phức hợp hạt được thiết kế được thiết kế để cho phép nhắm đích hoạt động.1 Ontak (denileukin diftitox, Eisai, Inc.), được phê duyệt vào năm 2008, là một ví dụ về một protein tổng hợp được thiết kế liên kết với các protein nhắm mục tiêu vào các phân tử độc tế bào.1 Một chất đối kháng thụ thể interleukin (IL) -2 ban đầu được thiết kế để điều trị dạng lympho tế bào T ngoại biên không Hodgkin (PTCL) bằng cách nhắm vào hoạt động diệt tế bào của độc tố bạch hầu đối với các tế bào biểu hiện quá mức IL-2 thụ thể trên tế bào T.1 Trong các thử nghiệm lâm sàng, liệu pháp phối hợp với Ontak và cyclophosphamid / doxorubicin / vincristin / prednison (CHOP), hóa trị liệu đầu tiên cho PTCL, đạt được OS 63,3%, so với OS 32% đến 35% với CHOP đơn độc.46 Ontak cũng không được thấy là ức chế tủy xương, cũng không liên quan đến độc tính cơ quan quan trọng.47 Ontak, representing the first actively targeted proteinaceous NP, may be effective for a range of hematological malignancies, many of which overexpress IL-2.4,48
RSV-F (Novavax) là một tiểu phân nano protein có chứa protein vi rút hợp bào hô hấp (RSV) được phát triển để điều trị RSV ở trẻ sơ sinh.2 Miễn dịch thụ động làm tăng cường chuyển giao kháng thể RSV của người mẹ, cung cấp thông qua tiêm chủng.2 Dữ liệu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng RSV-F và palivizumab (Synagis, MedImmune) chứng minh có ý nghĩa lâm sàng khi đưa ra kết hợp.49 Thử nghiệm pha 2 đánh giá độ an toàn và khả năng miễn dịch của các dạng công thức khác nhau của NPV RS-F ở phụ nữ khỏe mạnh trong độ tuổi sinh con.15
Tiểu phân nano Dendrimer
Các dendrimer được mong đợi sẽ là một trong những nền tảng thuốc nano hữu ích hơn cho đến nay.2 Chúng bao gồm các monome lặp đi lặp lại tập trung xung quanh một lõi trung tâm.2 Cấu hình này cho phép các chất mang hoạt tính dược lý được bọc trong khoang bên trong hoặc được liên kết với bề mặt tiểu phân nano.50 Có thể kiểm soát chính xác nhiều đặc tính tiểu phân nano quan trọng khi tạo các dendrimer, bao gồm hình dạng, kích thước, tính phí, tính chất bề mặt và thành phần.2 Các dendrimer cũng có thể bao gồm các tiểu đơn vị chức năng hoạt động như các phương tiện vận chuyển thuốc.2
Có rất nhiều thông tin trong các tài liệu tiền lâm sàng để hỗ trợ việc sử dụng các nền tảng dendrimeric trong thuốc nano.2 Các dendrimer đã được sử dụng thành công cho các dạng công thức thuốc nano dùng ở nhiều đường, bao gồm qua da, tiêm tĩnh mạch, uống, trực tràng, và âm đạo.2 Nhiều hợp chất thuốc dựa trên dendrimer dự kiến sẽ bước vào giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn sớm trong vài năm tới.2 Nhiều đường dùng của các các hạt nano dựa trên dendrimer làm cho nó có khả năng là một trong số các thuốc này sẽ được FDA chấp thuận.2
DTXSPL8783, một dendrimer điều trị ung thư, đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng; một nghiên cứu pha 1 của thuôc này đang được tiến hành ở bệnh nhân ung thư tiến triển.2 Một hợp chất kháng virus / kháng sinh dendrimeric Vivagel (Starpharma), đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho nhiễm khuẩn âm đạo (BV).15 Thuốc nano này kết hợp nhóm naphthalene disulfonat trên bề mặt của dendrimer.2 Dữ liệu pha 2 đã chỉ ra tỷ lệ chữa bệnh lâm sàng và bệnh lý cao của BV, được minh chứng lần lượt bằng cải thiện triệu chứng và các kết quả xét nghiệm rõ ràng.2 Tuy nhiên, dữ liệu pha 3 đã tập trung, với tỷ lệ cải thiện triệu chứng cao nhưng tỷ lệ t chữa bệnh trong phòng thí nghiệm lâm sàng được quan sát thấp hơn.2 Vivagel cũng đã thể hiện hoạt tính mạnh trong ống nghiệm chống lại HIV và virus herpes simplex.2 Các nghiên cứu pha 1 đã chỉ ra rằng sử dụng dạng thuốc nano ở âm đạo được dung nạp tốt và hoạt tính kháng virus được giữ lại bằng dịch cổ tử cung ở hầu hết các bệnh nhân lên đến 24 giờ sau khi uống.51–53 Vivagel có sẵn ở Úc là một chất bôi trơn bao cao su.2,4
Xem tiếp:
Các dạng thuốc nano hiện đại (P2)
Các dạng thuốc nano hiện đại (P3)
Nguồn: nhipcauduoclamsang
