Tiểu phân nano liposom
Do nhiều tính chất đặc biệt, liposom thường được sử dụng trong công thức thuốc nano.3 Một liposom là một túi hình cầu bao gồm một màng kép lipid được sắp xếp xung quanh một lõi rỗng (hình 2).1,3Liposom được mô tả lần đầu tiên vào năm 1965 và lần đầu tiên được đề xuất là một hệ vận chuyển thuốc đơn giản vào những năm 1970.1 Chúng thường có đường kính từ 90 đến 150 nm, và do đó đôi khi hơi lớn hơn các tiểu phân nano thông thường.2 Liposome tự tổ hợp, có thể mang theo và vận chuyển cả những thuốc thân dầu hoặc thân nước, có thể được lưu trữ trong lõi rỗng của chúng.1,2 Tuy nhiên, chúng cũng được thiết kế để mang các phân tử sinh học (ví dụ, các kháng thể đơn dòng, kháng nguyên) liên kết với bề mặt của chúng dưới dạng các phối tử.3 So với các loại thuốc không phải thuốc nano liposom, các thuốc nano có chứa liposome có thể lưu thông trong máu trong một thời gian dài, mang lại hiệu quả điều trị lâu dài hơn.2,3 Liposom cũng có thể tích lũy ở vị trí của một khối u hoặc ổ nhiễm trùng, định vị một cách tự nhiên và vận chuyển để nồng độ thuốc cao hơn ở các đích này.3 Bằng cách sử dụng lipid có độ dài chuỗi axit béo khác nhau, liposom được tạo ra có thể nhạy cảm với nhiệt độ hoặc pH, do đó cho phép kiểm soát được giải phóng thuốc chỉ khi chúng tiếp xúc với các điều kiện môi trường cụ thể.2,3
Hình 2. Tiểu phân nano Liposom
Đây là một túi hình cầu nhân tạo, một liposom vận chuyển thuốc – có một màng có thấm thấm chọn lọc giống với màng tế bào sống. Màng bao gồm một lớp phospholipid kép. Mỗi phospholipid bao gồm một đầu nhóm phosphat (cam) và một đuôi acid béo (tím). (Credit: Tammy Kalber and Simon Richardson, UCL CABI/Science Source)
Việc sử dụng các liposome công thức nano cho vận chuyển thuốc đã tác động đáng kể đến dược lý.1Các công thức nano của thuốc hiện có với sinh khả dụng thấp hoặc độc tính cao đã được hưởng lợi từ sự ổn định và phân phối sinh học được cải thiện mà liposom mang lại.1,4 Khi được truyền tĩnh mạch, liposome thông thường có chu kỳ bán hủy ngắn do thải trừ nhanh.1 Điều này là do cấu trúc lipid kép của liposom được hệ thống miễn dịch nhận ra và được dọn dẹp bởi các đại thực bào.1 Tuy nhiên, trong công thức nano liposom, sự thải trừ này đã được giảm thiểu bằng sự PEG hóa (pegylation) (gắn chuỗi polyethylen glycol [PEG, Hình 3] với một phân tử) trên bề mặt liposom.1. So sánh với doxorubicin tự do, PEG hóa liposom doxorubicin đã báo cáo kết quả tăng gấp 4 lần 16 lần nồng độ thuốc trong khối u ác tính.16 Ngoài ra, nhiều thuốc nano liposom đã được phê duyệt dựa trên việc nhắm mục tiêu thụ động, làm tăng sự phân bố hiệu quả trên mô bệnh.1 Tuy nhiên, liposom dễ dàng được tổng hợp và có thể tích hợp các phối tử nhắm đích khác nhau vào hệ vận chuyển thuốc liposom để tạo ra các kết hợp mới, nhằm mục đích vận chuyển thuốc.
Tinh thể Polyethylene Glycol (PEG)
PEG thường được ghep với phân tử thuốc để tăng khả năng dung nạp, giảm thải trừ, và kéo dài thời gian trong tuần hoàn, đặc biệt trong điều trị ung thư (Credit: Antonio Romero/Science Source)
Kết hợp đồng thời 2 thuốc trong tiểu phân nano cũng có thể mang lại một hệ vận chuyển thuốc mới.2 Cụ thể, tiểu phân nano có thể được thiết kế để vận chuyển thuốc và tỷ lệ mol cụ thể trong môi trường vi mô khối u, cho phép tối đa sự hiệp đồng, đó là không thể với phương pháp vận chuyển thuốc thông thường.2 Ví dụ, Vyxeos, một công thức liposom để điều trị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML), đồng vận chuyển cytarabin và daunorubicin trong tỷ lệ mol cố định 5: 1. Vyxeos chứng minh hiệu quả cải thiện trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2, so sánh với phác đồ chuẩn cytarabine và daunorubicin.17,18 Vào tháng 8 năm 2017, FDA đã phê duyệt Vyxeos để điều trị AML dựa trên dữ liệu từ năm thử nghiệm lâm sàng, bao gồm cả thử nghiệm giai đoạn 3 có tiêu chí chính (primary endpoint) đã được đáp ứng.
Nhiều thuốc nano kết hợp liposom đã được phê duyệt, bao gồm thuốc chống nấm, thuốc chống ung thư và thuốc giảm đau.1,2,4 Liposom là thuốc nano đầu tiên được FDA phê duyệt IND để được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.1 Bắt đầu với sự chấp thuận của Doxil vào năm 1995, số lượng các thuốc nano sử dụng hệ vận chuyển liposom được chấp thuận hoặc nghiên cứu đã tăng lên. 1,4
Nhiều công thức thuốc nano liposom đang trong nghiên cứu lâm sàng. Arikayce (Insmed, Inc.) là một công thức liposom dạng hít của amikacin dùng cho điều trị nhiễm trùng phổi mạn tính.2 Arikayce có thời gian bán thải của thuốc tăng đáng kể so với công thức amikacin thông thường, đã hoàn thiện thử nghiệm pha 1, 2 và 3 trên những bệnh nhân có nhiễm trùng phổi mạn tính.2,15 Một thử nghiệm pha 2 không thấy có sự khác biệt đáng kể về tác dụng phụ giữa liposom amikacin với giả dược mặc dù có mối liên quan giữa aminoglycosid với độc tính trên thần kinh và thận.19 Lipoquin (Aradigm Corp.) là một công thức liposom của ciprofloxacin cho phép kéo dài sự giải phóng thuốc.2 Pulmaquin (Aradigm Corp.) kết hợp liposom và ciprofloxacin pha dung dịch nước để thay đổi lượng thuốc ứ trệ và giải phóng nhanh.2 Cả hai công thức này đã hoàn thành các nghiên cứu giai đoạn 2 do công ty tài trợ ở những bệnh nhân bị xơ nang (CF) hoặc không CF giãn phế quản. 2Mitomycin C là một loại thuốc hữu ích nhưng độc hại, được phê duyệt để điều trị ung thư biểu mô tế bào vảy hậu môn.2 Một công thức liposom PEG hóa của tiền thuốc mitomycin C, Promitil (LipoMedix Pharmaceutical, Inc.), đang được nghiên cứu trong các nghiên cứu tiền lâm sàng; nghiên cứu pha 1 trên các khối u rắn được mong đợi hoàn thiện sớm.2,15
Hai công thức nano liposom mới của doxorubicin đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.2 Một là MM-302 nhắm đích HER2 (Merrimack Pharmaceuticals, Inc.) 2 Đích HER2 được kỳ vọng sẽ cải thiện hiệu quả so với doxorubicin liposom không nhắm đích; một thử nghiệm pha 1 của thuốc này ở bệnh nhân ung thư vú HER2 (+) đang diễn ra.2,15
Ngoài ra còn có nhiều thử nghiệm lâm sàng tiên tiến được tiến hành với các thuốc nano kết hợp các hạt nano liposome nhắm trúng đích.1 Thermodox (Celsion Corp.) chứa lipisom liên kết với doxorubicin được thiết kế với lipid nhạy cảm nhiệt làm suy giảm khi tiếp xúc với nhiệt độ cao, làm gián đoạn màng lipid kép và giải phóng thuốc.1,2 Sự kết hợp của thuốc nano này với sự cắt giảm nhiệt tần số radio cho phép loại thuốc này được giải phóng tại một khối u cụ thể.1,2 Một vài thử nghiệm pha 3 kết hợp quá trình cắt giảm nhiệt và tần số radio trong điều trị các khối u gan (bao gồm di căn gan đơn độc và ung thư biểu mô tế bào gan) đã được hoàn thành hoặc đang diễn ra.2,15
Insulin hướng dạng tế bào gan (HDV) là một dạng nano của insulin liposom mang lại việc kéo dài sự vận chuyển thuốc trực tiếp đến gan.2. Một số thử nghiệm pha 1 và 2 chứng minh cải thiện kiểm soát glucose ngoại vi bằng HDV dưới da so với insulin thông thường.20,21 Một công thức uống insulin HDV cũng đang được đánh giá trong pha 2 và 3 thử nghiệm lâm sàng.2,15 HDV insulin là một ví dụ về một loại thuốc nano có thể đồng thời cải thiện cơ chế tác dụng, dược động học và đường dùng thuốc.
Tiểu phân nano polymer
Polyme NP được dễ dàng tổng hợp và nhiều dữ liệu liên quan đến hiệu quả và độ an toàn của chúng; Kết quả là, chúng được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu nano y học.1,3 Polyme có thể là tự nhiên, tổng hợp, hoặc bán tổng hợp.4 Polyme được dùng tốt nhất là PEG. NP polyme có thể được chế tạo trong một khoảng rộng và kích cỡ từ 10 nm đến 1 mcm.3 Chúng có thể có kích thước từ một chuỗi polyme đơn – được sử dụng trực tiếp như một liệu pháp hoặc như một tác nhân biến đổi cho một loại thuốc hoặc một tác nhân chẩn đoán – cho các tập hợp lớn trong phạm vi nano.1
Một số NP polyme có thể dễ dàng giải phóng thuốc trong nhiều tuần mà không tích lũy trong cơ thể. Do đó, NP polyme được xem là chất mang đầy hứa hẹn cho nhiều loại thuốc, bao gồm điều trị ung thư, bệnh tim mạch và tiểu đường; các liệu pháp chữa bệnh xương; và vaccin.3 Các chất tương phản cũng có thể được liên kết với bề mặt của các hạt nano polyme, cho phép chúng được sử dụng trong các hình ảnh chẩn đoán. Các polyme phân hủy sinh học được quan tâm đặc biệt bởi vì chúng có thể được chuyển hóa hoàn toàn và thải trừ khỏi cơ thể. 3 PLGA là ví dụ về một polyme phân hủy sinh học vì tỷ lệ tương đối của axit polylactic (PLA) và axit polyglycolic có thể được sử dụng để điều chỉnh khả năng phân hủy sinh học của PLGA.3
Các tiện ích của polyme trong việc cải thiện các loại thuốc điều trị và chẩn đoán thông thường hiển nhiên bởi sự phổ biến của chúng trong số các loại thuốc nano đã được phê duyệt và nghiên cứu.1 Các polyme nano thường là: 1) dạng polyme phân hủy đối với các thuốc giải phóng có kiểm soát và 2) liên hợp thuốc-polymer làm tăng thời gian trong tuần hoàng và nửa đời của thuốc hoặc cải thiện tính tương thích sinh học / độ hòa tan.1 Tuy nhiên, vì chúng có thể được thiết kế và kiểm soát dễ dàng thông qua các phương pháp tổng hợp hữu cơ, các polyme cũng được kết hợp với các loại NP khác.1
Nhiều thuốc nano được FDA chấp thuận kết hợp polyme.1 Hai trong số 10 loại thuốc bán chạy nhất ở Mỹ năm 2013 là các loại thuốc polyme – Copaxon (thuốc tiêm glatiramer acetat, Teva Pharmaceuticals), được phê duyệt vào năm 1996 để điều trị bệnh đa xơ cứng tái phát (MS) và Neulasta (pegfilgrastim, Amgen), được phê duyệt vào năm 2002 đối với giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu.1 Các loại thuốc sinh học được bổ sung đã được phê duyệt gần đây. Plegridy (peginterferon beta-1a, Biogen) đã được phê duyệt vào năm 2014 để điều trị các dạng tái phát của MS (bệnh đa xơ cứng).1 Trong thuốc nano này, PEG hóa interferon gamma beta-1a cải thiện thời gian bán hủy và phơi nhiễm thuốc, so với interferon đơn độc.22 Vì thời gian bán hủy dài hơn, nên có thể dùng Plegridy 2 đến 4 tuần một lần, so với các phương pháp điều trị MS khác thường cần được dùng hàng ngày.1 Adynovate (yếu tố chống chảy máu [tái tổ hợp], PEG hóa, Baxalta Mỹ, Inc.) đã được phê duyệt vào năm 2015 để dự phòng chảy máu và điều trị chảy máu cấp tính ở bệnh nhân có hemophilia A. 1Adynovate ít được dùng thường xuyên hơn (so với các công thức không PEG hóa của yếu tố VIII) vì thời gian bán hủy tăng lên do sự PEG hóa công thức nano; điều này co thể làm giảm yếu tố chống lại kháng thể VIII có thể làm giảm hiệu quả của thuốc.1 Rebinyn (yếu tố đông máu IX [tái tổ hợp], glycopegylated, Novo Nordisk), đã được phê duyệt vào năm 2017 để điều trị theo yêu cầu và kiểm soát các đợt chảy máu, và quản lý chảy máu trong phẫu thuật trên những bệnh nhân có hemophilia B.13,14 Glycopeg hóa làm tăng nửa đời của thuốc trong tuần hoàn của yếu tố IX tái tổ hợp, cho phép giảm liều tiêm tĩnh mạch thường xuyên và giảm chảy máu. 13 Zilretta (triamcinolon acetonid thuốc tiêm hỗn dịch giải phóng kéo dài, Flexion Therapeutics) được chấp thuân vào tháng 10 năm 2017 để điều trị đau khớp xương đầu gối.13,14 Zilretta được thiết kế là một hỗn dịch của microspheres trong đó tinh thể triamcinolone acetonide nhỏ được gắn vào một chất nên copolymer PLGA. 23 Kênh nano hình thành trên bề mặt microspheres hạn chế sự giải phóng triamcinolon acetonid, kéo dài giải phóng thuốc.23
Nhiều thuốc nano chứa polyme đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.2 Ngoài việc tăng thời gian bán thải, kết hợp polyme có thể cải thiện khả năng nhắm đích khối u thụ động bằng cách tăng kích thước của một loại thuốc.2Opaxio (Cell Therapeutics, Inc.) là một thuốc nano chứa acid polyglutamic (poliglumex) kết hợp với paclitaxel.2 Mặc dù kết quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) là đáng thất vọng, thử nghiệm giai đoạn đầu trong điều trị ung thư buồng trứng và buồng trứng đã cho thấy điểm hứa hẹn.24–26 Opaxio cũng đang được nghiên cứu như là một liệu pháp duy trì cho bệnh nhân ung thư buồng trứng đã đạt được một phản ứng hoàn toàn sau khi điều trị platin và taxane.2 NKTR-102 (Nektar Therapeutics) là một loại thuốc etirinotecan PEG hóa trải qua thử nghiệm lâm sàng pha 3.27 Mở rộng tiếp xúc của các tế bào khối u với chất ức chế topoisomerase này cho thấy tăng đáp ứng điều trị, có thể là do sự lưu thông trong tuần hoàn của etirinotecan PEG hóa lâu hơn .27
Paclitaxel kết hợp với poliglumex cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng để sử dụng như một chất phóng xạ. Điều trị hóa trị bằng 5-fluorouracil và cisplatin thường được dùng để nhạy cảm các tế bào khối u với điều trị phóng xạ.2 Thật không may, với điều trị này, các mô bình thường cũng nhạy cảm với các tác dụng độc hại của bức xạ.2 Công thức nano có thể cải thiện khả năng điều trị bằng liệu pháp điều trị hóa trị liệu thông qua việc vận chuyển thuốc đặc hiệu cho khối u, làm tăng hiệu quả trong khi giảm độc tính ở các mô bình thường.2 Opaxio thể hiện như một chất phóng xạ kết hợp với cisplatin đối với ung thư thực quản và temozolomide với mức u thần kinh đệm cao.28–30 Trong năm 2012, FDA đã phê duyệt cho Opaxio để điều trị u nguyên bào thần kinh dựa trên sự sống còn tổng thể thuận lợi (OS) và sự tồn tại tiến triển miễn dịch trong bệnh này.2
Camptothecin là một chất ức chế topoisomerase I có hoạt tính chống ung thư mạnh; Tuy nhiên, việc sử dụng trên lâm sàng của nó hiếm khi xảy ra do tác dụng phụ toàn thân đáng kể. Một công thức camptothecin được kỳ vọng sẽ cải thiện tính an toàn của thuốc này. CRLX101, một công thức kết hợp của camptothecin và polime cyclodextran-PEG, đang được nghiên cứu đơn độc và kết hợp với các thuốc khác trong nhiều thử nghiệm lâm sàng pha 1 và 2 trong điều trị ung thư phổi (SCLC và NSCLC), ung thư phụ khoa, và các khối u rắn.2,15 Nghiên cứu lâm sàng của CRLX101 trong ung thư biểu mô tế bào thận và ung thư đường tiêu hóa đã được hoàn thành.15 CRLX101 đã cho thấy kết quả lâm sàng đầy hứa hẹn.31 Một sự kết hợp polymer của docetaxel có tên CRLX301 cũng đang được nghiên cứu trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng pha 1 / 2a ở những bệnh nhân có khối u rắn.15
Hạt tiểu phân nano polymer có tính chất kháng khuẩn cũng đang được nghiên cứu trong điều trị các bệnh nhiễm trùng hoạt động. Các polyme polyetylen ammoni dựa trên polyethylene có hoạt tính mạnh làm chúng có nhiều hi vọng.32 Tính chất tấn công tự nhiên cao của chúng có thể phá vỡ màng vi khuẩn ở một số gram dương và gram âm.32 Các công thức polymer của doxycycline cũng đã được phát triển để cải thiện việc điều trị viêm nha chu mạn tính. Những công thức nano này đã chứng minh có sự giải phóng bền vững hơn và hiệu quả được cải thiện so với thuốc tự do trong điều trị tình trạng này. 2 Doxycylin polyme đang được nghiên cứu trong thử nghiệm pha 2 để kiểm tra các lợi ích sẵn có của việc sử dụng thuốc nano này sau khi phân hủy cơ học.2
Hai thuốc nano polymer của các thuốc kháng retrovirus đang được nghiên cứu trong điều trị HIV.2Efavirenz, một nonnucleoside ức chế men sao chép ngược, được sử dụng là một phương pháp điều trị ưu tiên hàng đầu cho nhiễm HIV.2 Lopinavir, một chất ức chế protease, thường được sử dụng trong liệu pháp phối hợp trong HIV .2NANOefavirenz và NANOlopinavir là những thuốc nano kháng virus này đã được phát triển với mục đích giảm tổng liều trong khi duy trì hiệu quả lâm sàng, qua đó cải thiện khả năng dung nạp của bệnh nhân và giảm chi phí điều trị.2 Nghiên cứu tiền lâm sàng đã chứng minh hiệu quả tương đương sinh học trong việc ức chế sự sao chép HIV-1 và Làm chậm hơn xuất hiện kháng thuốc với HIV-IIIB và subtype A virus.2
Xem tiếp: Các dạng thuốc nano hiện đại (P3)
Nguồn: nhipcauduoclamsang
