ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC KHÁNG SINH
Thuốc kháng sinh là những chất có tác động chống lại sự sống của vi khuẩn, ngăn vi khuẩn nhân lên bằng cách tác động ở mức phân tử, hoặc tác động vào 1 hay nhiều giai đoạn chuyên hóa cẩn thiết của đời sống vi khuân hoặc tác động vào sự cân bằng lý hóa.
Kháng sinh có tác dụng đặc hiệu, nghĩa là 1 loại kháng sinh sẽ tác động lên 1 vi khuẩn hay 1 nhóm vi khuẩn nhất định. Như vậy thuốc kháng sinh không có cùng 1 hoạt tính như nhau đối với tất cả các loại vi khuẩn.
Một số kháng sinh có hoạt phổ rộng, nghĩa là chúng có hoạt tính đối với nhiều loại vi khuẩn gây bệnh khác nhau, một số có hoạt phổ hẹp thì chỉ có hoạt tính đối với 1 hay 1 số ít loại vi khuẩn.
Kháng sinh có nhiều nguồn gốc khác nhau, có thể tổng hợp bằng phương pháp hóa học, có thể ly trích từ động vật, thực vật hoặc vi sinh vật.
Người ta phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics) và chất tẩy uế (disinfectants):
- Chất sát khuẩn: là những chất hóa học rất khác nhau, có tác động mạnh đối với vi khuẩn, làm vi khuẩn bị phá hủy. Chất sát khuẩn khác cơ bản với thuốc kháng sinh ở chỗ tác động hóa học và tính ít đặc hiệu của chúng (tất cả tế bào sống mà chất sát khuẩn ngấm vào được đều nhạy cảm), do đó liều có hiệu lực của chất sát khuẩn thường gây độc hại cho mô sống của cơ thể. Chất sát khuẩn thường chỉ dùng tại chỗ như bôi ngoài da, đôi khi chỉ có tác động ức chế vì vậy vi khuẩn có thể phục hồi trở lại. Các điều kiện sử dụng chất sát khuẩn phụ thuộc nhiều yếu tố như nồng độ, độ hòa tan, nhiệt độ và thời gian tiếp xúc.
- Chất tẩy uế: là những hóa chất có khả năng tiêu diệt các vi sinh vật. Chúng khác thuốc kháng sinh ở chỗ rất độc hại. Sự độc hại không những cho vi sinh vật mà cho cả ký chủ, do đó các chất này thường chỉ dùng tẩy uế đồ vật.
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH
Có rất nhiều công trình nghiên cứu về vấn đề này. Một số cơ chế đã biết khá chi tiết, một số khác chưa giải thích hoàn hảo và còn nhiều cơ chế chưa rõ. Tuy nhiên có thể chia làm 4 loại cơ chế:
1. Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn:
Gồm các kháng sinh như Penicillin, Cephalosporins, Bacitracin, Cycloserine, Ristocetin, Vancomycin…
Tế bào vi khuẩn có 1 lớp vỏ cứng bên ngoài gọi là vách tế bào, có nhiệm vụ giữ hình dạng tế bào nguyên vẹn trước áp lực thẩm thấu cao ở bên trong tế bào. Áp lực nội bào ở vi khuẩn gram dương lớn hơn ở vi khuẩn gram âm từ 3-5 lần. Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế do tác dụng kháng sinh, các vi khuẩn gram dương biến thành dạng hình cầu không có vách (protoplast) và các vi khuẩn gram âm có vách không hoàn chỉnh (Spheroplast). Những hình thức này làm tế bào dễ bị vỡ ở môi trường có trương lực bình thường.
Tất cả các thuốc β-lactam đều là những chất ức chế sự tổng hợp vách tế bào của vi khuẩn. Sự ức chế này chỉ là 1 trong số các hoạt tính khác nhau của thuốc nhưng đã được hiểu rõ nhất. Giai đoạn tác động đầu tiên của thuốc là gắn vào các thụ thể PBPs (Penicillin – binding – proteins) của tế bào. Có khoảng 3-6 thụ thể PBP, trong đó 1 số thụ thể là những enzyme transpeptidase. Những thụ thê khác nhau có những ái lực khác nhau đối với 1 loại thuốc, dẫn tới kểt quả tác dụng của thuốc khác nhau. Thí dụ: Penicillin gắn vào 1 PBP có thể chi làm cho tế bào bị kéo dài ra, trong khi đó nếu gắn vào PBP khác có thể gây ra khiếm khuyết ở phần ngoại vi vách tế bào làm cho tê bào bị ly giải. Những PBPs do nhiễm sắc thể kiểm soát và những đột biến có thể làm thay đổi số lượng và ái lực của chúng với nhóm β-lactam.
Sau khi gắn vào một hay nhiều thụ thể thuốc sẽ phong bế transpeptidase, làm ngăn chăn việc tổng hợp peptidoglycan, một thành phần quan trọng của vách tế bào. Giai đoạn tiếp theo có liên quan đên việc hoạt hóa các enzyme tự tiêu (antolytic enzymes) gây ra sự lỵ giải của tế bào ờ môi trường đẳng trương (isotonic). Trong môi trường ưu trương những tế bào bị biến đổi thành protoblast hay spheroplast chỉ được bao bọc bởi một màng tế bào nên rất dễ vỡ.
Sau khi gắn vào một hay nhiều thụ thể thuốc sẽ phong bế transpeptidase, làm ngăn chăn việc tổng hợp peptidoglycan, một thành phần quan trọng của vách tế bào. Giai đoạn tiếp theo có liên quan đên việc hoạt hóa các enzyme tự tiêu (antolytic enzymes) gây ra sự lỵ giải của tế bào ở môi trường đẳng trương (isotonic). Trong môi trường ưu trương những tế bào bị biến đổi thành protoblast hay spheroplast chỉ được bao bọc bởi một màng tế bào nên rất dễ vỡ.
Tế bào của động vật hữu nhũ không bị độc tính của Mactam là do vách tế bào có cấu trúc khác với vi khuẩn, không có peptidoglycan. Sự khác biệt về tính nhạy cảm cùa vi khuẩn gram dương và vi khuân gram âm đôi với nhiều thuốc Penicillin và Cephalosporins là do sự khác biệt vê cấu trúc ở vách tế bào của chúng (ví dụ: số lượng peptidoglycan, sự hiện diện của các thụ thể và lipids, hoạt tính của enzyme ly giải), cấu trúc vách tế bào xác định tính thấm, sự gắn kết và hoạt tính của thuốc.
Sự kháng thuốc Penicillin có thể do vi khuẩn sản xuất được β-lactamase. Những enzyme này mở vòng β-lactam của Penicillins và Cephalosporins làm mất hoạt tính kháng khuẩn. Nhiều loại vi khuẩn gram dương và gram âm sản xuất β-lactamase đã được biết. Một số β-lactamase được qui định bởi nhừng gen nằm trên plasmid (ví dụ: Penicillinase của Staphylococcus aureus), trong khi một số khác được qui định bởi những gen nằm trên nhiễm sắc thể (ví dụ: nhiều loại vi khuẩn gram âm). Một vài loại Penicillin (ví dụ Cloxacillin) và một số chất khác có ái lực cao với β-lactamase (ví dụ: Clavulanic acid, sulbactam và tazobactam), thuốc gắn vào enzyme nhưng không bị thủy giải nên có thể bảo vệ được các Penicillin khác (ví dụ: Ampicillin, Amoxicillin, Ticarcillin) khỏi bị enzyme phá hủy. Đây là một trong những cơ chế hợp đồng (synergism) của thuốc kháng sinh đã được biết. Hai kiểu cơ chế kháng thuốc khác có thể cỏ là do đột biến nhiễm sắc thể làm mất một số thụ thể PBPs hoặc do thuốc không hoạt hóa được các enzyme tự tiêu trong vách tế bào, làm vi khuẩn bị ức chế nhưng không bị giết.
Một số kháng sinh như Bacitracin, Teicoplanin, Vancomycin, Ristocetin và Novobiocin ức chế giai đoạn đầu của việc tổng hợp peptidoglycan. Do việc tổng hợp giai đoạn đầu này xảy ra ở bên trong màng tế bào chất, nên thuốc phải được ngấm vào bên trong màng mới có tác dụng.
2. Ức chế nhiệm vụ của màng tế bào:
Gồm Amphotericin B, Colistin, Imidazoles, Nystatin, Polymyxins.
Tế bào chất của tất cả tế bào sống đều được bao bọc bởi một màng tế bào chất. Màng này được xem như một hàng rào có khả năng thẩm thấu chọn lọc, thực hiện chức năng vận chuyển chủ động và như vậy kiểm soát các thành phần ở bên trong màng tế bào. Nếu sự toàn vẹn chức năng màng tế bào chất bị phá vỡ thì những đại phân tử và những ion sẽ thoát khôi tế bào, làm tế bào chết. Màng tế bào chất của vi khuẩn và vi nấm có cấu trúc khác với màng tế bào chất của động vật và dễ dàng bị phá hủy bởi một số tác nhân.
Đại diện cho cơ chế này là các polymyxins tác động lên vi khuẩn Gram âm và các polyenes tác động lên vi nấm. Polymyxins không tác động lên vi nấm và ngược lại polyenes không tác động lên vi khuẩn. Điều này là do màng tế bào vi nấm chứa sterols còn màng tế bào vi khuẩn thì không. Polyenes phải tương tác với 1 sterol trong màng tế bào vi nấm mới có hiệu quả tác dụng, trong khi màng tế bào vi khuẩn không có sterol nên polyenes không tác dụng. Trái lại polymyxins không có tác dụng lên tế bào vi nấm có sterol.
Các imidazoles kháng nấm làm suy yếu sự toàn vẹn của màng tế bào vi nấm bằng cách ức chế sự tổng hợp lipid của màng tế bào.
3. Ức chế sự tổng hợp protein
Có những kháng sinh như Chloramphenicol, Erythromycins, Lincomycins, Tetracyclines, Aminoglycosides (Amikacin, Gentamycin, Kanamycin, Neomycin, Netilmicin, Streptomycin, Tobramycin…)…
Các loại Chloramphenicol, Tetracyclines, Aminoglycosides, Erythromycins và Lincomycins đã được biết là những thuốc có thể ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn. Trong việc tổng hợp protein vi khuẩn, thông tin của mRNA được một số ribosome đọc dọc theo chuỗi mRNA, đó là các polysomes.
AMINOGLYCOSIDES: kiểu tác động của Streptomycin đã được nghiên cứu kỹ hơn các loại Aminoglycosides khác, nhưng tất cả đều tương tự nhau. Giai đoạn đầu thuốc gắn vào một loại protein là thụ thể chuyên biệt ở trên tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn. Giai đoạn 2 thuốc phong bế hoat tính của phức hợp đầu tiên (initiation complex) của quá trình thành lập chuỗi peptide (mRNA + formyl methionine + tRNA). Giai đoạn 3, thông tin mRNA bị đọc sai ở vùng nhận diện (recognition region) của ribosome, kết quả là một acid amin không phù hợp được đưa vào chuỗi peptide, tạo ra một protein không có chức năng. Giai đoạn 4, sự gắn của thuốc làm vỡ các polysomes thành các monosomes không có khả năng tổng hợp protein. Các tác động này xảy ra ít hay nhiều có tính đồng thời và kết quả chung cuộc là tế bào bị giết.
Sự đề kháng của vi khuẩn đối với Aminoglycosides có thể do thiếu thụ thể chuyên biệt ở trên tiểu phần đơn vị 30S của ribosome (đề kháng nhiễm sắc thể), hoặc do vi khuẩn sản xuất các enzyme có tác dụng phân hủy thuốc như adenylylase, phosphorylase, acetylase (đề kháng plasmid). Ngoài ra còn có thể do khuyết khả năng thẩm thấu của màng tế bào, làm giảm cơ chế vận chuyển chủ động đưa aminoglycosides vào bên trong tế bào, kết quả là thuốc không đến được ribosome.
TETRACYCLINES: những thuốc này gắn vào phần tiếu đơn vị 30S của ribosome. Thuốc ức chế sự tổng hợp protein bằng cách ngăn chặn các amino acids mới nối vào chuỗi peptide mới thành lập.
Đề kháng Tetracyclines là do sự thay đổi khả năng thẩm thấu của vách tế bào vi khuẩn. Ở những vi khuẩn nhạy cảm, thuốc được tập trung vào bên trong tế bào và khó thoát khỏi tế bào, còn ở vi khuẩn đề kháng thì thuốc không được vận chuyển chủ động vào bên trong tế bào hoặc thuốc dễ dàng rời khỏi tế bào 1 cách nhanh chóng làm nồng độ ức chế của thuốc không còn được duy trì. Cơ chế này được kiểm soát bởi plasmid.
Các tế bào hữu nhũ không tập trung chủ động được tetracyclines.
CHLORAMPHENICOL: Thuốc này gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome, ức chế enzyme peptidyl transferase, ngăn chặn các amino acids mới gắn vào chuồi peptide mới thành lập.
Việc kháng thuốc là do vi khuẩn sàn xuất được enzyme chloramphenicol acetyltransferase làm phá hủy tác dụng của thuốc. Việc sản xuất enzyme này được kiểm soát bời plasmid.
MACROLIDES (Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Telithromycin): Các thuốc này gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome ở vị trí 23S rRNA, ngăn cản việc thành lập phức hợp đầu tiên để tổng hợp chuỗi peptide. Một số vi khuẩn kháng Macrolides là do thiếu thụ thể trên ribosome, được kiểm soát bởi nhiễm sắc thể hay plasmid.
LINCOSAMIDE (Lincomycin, Clindamycin): Lincomycins gắn vào tiều đơn vị 50S ribosome, và tương tự như các Macrolides ở những điểm như vị trí gắn, tác động kháng khuẩn và phương cách tác động. Kháng Lincomycin là do đột biến nhiễm sắc thể làm mất vị trí gắn trên tiểu đơn vị 50S.
GLYCYLCYCLINES: Glycylcyclines là những chất tác động tổng hợp tương tự như Tetracyclines, ức chế sự tổng hợp protein giống Tetracyclines. Tuy nhiên thuốc có tác dụng diệt khuẩn do khá năng gắn vào ribosome nhiều hơn. Thuốc duy nhất trong nhóm Glycylcyclines được sừ dụng hiện nay là Tigecỵcline. Tigecycline có tác động rộng lên cả vi khuẩn gram dương lẫn vi khuân gram âm bao gồm những chủng kháng các loại Tetracyclines. Được sử dụng để điều trị các nhiễm trùng da và các cơ quan nội tạng do các vi khuẩn đã kháng nhiều loại kháng sinh khác.
STREPTOGRAMINS: Quinupristin/dalfopristin thuộc nhóm Streptogramins, được kết hợp từ 2 dẫn xuất của pristinamycin. Sự kết hợp này có tác dụng hợp đồng đế đạt được tác động diệt khuẩn đối với vi khuẩn gram dương. Cơ chế tác động là do thuốc gắn vào các vị trí khác nhau ở tiểu phần 50S của ribosome.
OXAZOLIDINONES: Đây là nhóm kháng sinh mới. Cơ chế tác động là ức chế sự tổng hợp protein, chủ yếu là ở vi khuẩn gram dương. Những hợp chất này ngăn chặn việc dịch mã bằng cách ức chế sự thành lập N-formylmethionyl-tRNA một phức hợp đầu tiên để tổng hợp protein ở tiểu phân 30S của ribosome. Thuốc của nhóm có sẵn trên thị trường hiện nay là Linezolid.
4. Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic:
Gồm các thuốc như: Quinolones, Pyrimethamine, Rifampin, Sulfonamides, Trimethoprim…
Rifampin ức chế vi khuẩn nhân lên bằng cách gắn chặt vào RNA polymerase cùa vi khuẩn làm ức chế sự tổng hợp RNA. Kháng Rifampin là do đột biến nhiễm sắc thể làm thay đổi RNA polymerase.
Tất cả các Quinolones và Fluoroquinolones ức chế sự tổng hợp DNA bằng cách phong bế DNA gyrase.
Đối với nhiều loại vi khuẩn, p-aminobenzoic acid (PABA) là một chất biến dưỡng cần thiết. Chất này được dùng như là một tiền chất để tổng hợp folic acid, một giai đoạn quan trọng để tổng hợp nucleic acids. Các loại sulfonamides do cấu trúc tương tự như PABA nên có thể cạnh tranh với PABA, tạo ra những chất tương tự như folic acid nhưng không có chức năng dẫn đến việc cản trở sự phát triển của vi khuẩn. Tế bào động vật không thể tổng hợp được folic acid mà chi dựa vào nguồn cung cấp từ bên ngoài nên không bị ức chế bởi sulfonamides.
Trực khuẩn lao không bị ức chế bời fulfonamides nhưng lại bị ức chế bời PAS (p- aminosalicylic acid, 1 chất cấu trúc tương tự PABA và sulfonamides), ngược lại vi khuẩn nhạy cảm với sulfonamides thì phần lớn kháng PAS. Điều này có thể do vị trí thụ thể dành cho PABA ở những loại vi khuẩn khác nhau thì khác nhau.
Trimethoprim (3,4,5-trimethoxybenzyl pyrimidine) ức chế enzyme dihydrofolic acid reductase có hiệu quả ở tế bào vi khuẩn hơn ở tế bào hữu nhũ 50.000 lần. Enzyme này khử dihydrofolic acid thành tetrahydrofolic acid, một giai đoạn quan trọng để tổng hợp purines của DNA. Sulfonamides và trimethoprim có thể dùng riêng lẻ để ức chế vi khuẩn phát triển, nếu dùng chung sẽ có tác dụng hợp đồng. Pyrimathamine (Daraprim) cũng ức chế dihydrofolate reductase nhưng có hoạt tính đối với enzyme ở tế bào hữu nhũ hơn nên độc hơn trimethoprim. Pyrimethamine phối hợp với sulfonamide là thuốc chọn lọc hiện nay để điều trị bệnh do Toxoplasma và một số bệnh do nhiễm một số động vật đơn bào khác.
Copy ghi nguồn: https://tapchiyhocvietnam.com/
