Kháng nguyên

Định nghĩa

Kháng nguyên là một vật lạ đối với một cơ thể, mà khi tiếp xúc với hệ miễn dịch của cơ thể đó sẽ kích thích tạo nên miễn dịch đặc hiệu chống lại kháng nguyên.

Tính đặc hiệu

Tính đặc hiệu của kháng nguyên là do những quyết định kháng nguyên, mà ngày nay gọi là epitope, năm trên bề mặt của kháng nguyên tạo thành. Một kháng nguyên có thể có nhiều loại epitope, và như vậy có thể có nhiều loại miễn dịch đặc hiệu chống lại nó. Ví dụ, kháng nguyên A có thể có những epitope: a, b, c; và như vậy khi tiếp xúc với hệ miễn dịch một cơ thể, sẽ kích thích hệ miễn dịch tạo nên 3 miễn dịch đặc hiệu chống lại kháng nguyên A, đó là miễn dịch đặc hiệu chống epitope a (aa), miễn dịch đặc hiệu chống epitope b (ab), miễn dịch đặc hiệu chống epitope c (ac).

Tính sinh miễn dịch

Tính sinh miễn dịch của một phân tử kháng nguyên mạnh hay yếu là tùy thuộc vào các yếu tố sau:

1. Trọng lượng phân tử

Trọng lượng phân tử càng lớn, tính sinh miễn dịch càng mạnh. Một phân tử kháng nguyên muốn sinh được miễn dịch phải có trọng lượng phân tử tối thiểu >10.000

2. Cấu trúc phân tử

Cấu trúc phân tử càng phức tạp bao nhiêu, càng sinh miễn dịch mạnh bấy nhiêu. Vì vậy, xếp theo tính sinh miễn dịch mạnh đến yếu, chúng ta thấy mạnh nhất là protein, rồi đến các kháng nguyên có protein như gluco-, lipo-, nucleo-protein, sinh miễn dịch kém nhất là polysaccharide. Lipid, ADN, ARN không sinh miễn dịch. Một phân tử được cấu tạo từ những thành phần lặp đi lặp lại, thì phải có trọng lượng phân tử thật lớn mới sinh được miễn dịch. Ví dụ Dextran có cấu trúc là trùng hợp các phân tử dextrose, muốn sinh được miễn dịch phải có trọng lượng phân tử > 200.000, do vậy có thể dùng dung dịch dextran có trọng lượng phân tử 700 để truyền dịch thay thế huyết tương.

3. Tính lạ đối với cơ thể:

Một kháng nguyên muốn sinh được miễn dịch đối với cơ thể thì ít nhất kháng nguyên đó phải mang một epitope lạ đối với cơ thể.

• Kháng nguyên cùng cơ thể (autologous antigen):Tức là kháng nguyên có nguồn gốc từ chính cơ thể đó, và như vậy thì cơ thể không bao giờ sinh lại miễn dịch chống lại. Chính nhờ vậy, trong giải phẫu tạo hình, người ta có thể ghép mô từ nơi này cùa cơ thể sang nơi khác của cơ thể và luôn luôn được cơ thể chấp nhận (ví dụ ghép da trị phỏng), người ta gọi đây là ghép tự thân (autograft).
• Kháng nguyên đồng chủng (homologous antigen):Là kháng nguyên của những cơ thể đồng chủng, là những cơ thể hoàn toàn giống nhau về mặt di truyền, ví dụ hai cơ thể sinh đôi cùng trứng, của các súc vật thí nghiệm “cùng ổ” (in-bred). Với các kháng nguyên như vậy, thì có thể ghép qua lại trên những cơ thể đồng chủng mà không bị phản ứng loại trừ. Đây là các trường hợp ghép đồng chủng (homograft).
• Kháng nguyên đồng loài (Isoantigen):Là kháng nguyên trong cùng một loài mà lại giống nhau, vì vậy có thể truyền từ cơ thể này sang cơ thể khác cùng loài. Ví dụ kháng nguyên nhóm máu hệ ABO cùa loài người.
• Kháng nguyên khác loài (Heterophil antigen):Là kháng nguyên của những cơ thể khác loài nhưng lại giống nhau. Ví dụ kháng nguyên cardiolipin trích từ tim bò rất giống kháng nguyên của vi khuẩn Treponema pallidum,kháng nguyên của vi khuẩn Proteus vulgaris giống với kháng nguyên của Rickettsia. Người ta đã biết áp dụng tính chất này để phát triển các thử nghiệm huyết thanh học trong chẩn đoán bệnh như VDRL dùng kháng nguyên cardiolipin hay Weil Felix dùng kháng nguyên Proteus vulgaris để phát hiện kháng thể đặc hiệu bệnh giang mai hay bệnh nhiễm Rickettsia.
• Kháng nguyên không tiếp xúc (sequestered antigen):Là kháng nguyên nằm trong cơ thể nhưng vẫn luôn luôn xa lạ với cơ thể vì kháng nguyên nầy không bao giờ tiếp xúc với hệ miễn dịch. Giác mạc mắt, chất myelin của tổ chức thần kinh là những kháng nguyên thuộc loại này. Vì vậy người ta có thể ghép giác mạc mắt người cho vào bất cứ cơ thể nhận nào.

Kháng nguyên vi khuẩn

Dù vi khuẩn có hình dáng nhỏ bé và chỉ được cấu tạo chỉ với một tế bào, nhưng xét về mặt kháng nguyên thì cũng khá phức tạp. Các chất tiết trong quá trình sinh trưởng vi khuẩn đã phóng thích ra ngoài chính là những kháng nguyên tiết của vi khuẩn, ví dụ như các ngoại độc tố hay các enzyme ngoại bào. Nang tế bào vi khuẩn là kháng nguyên nang (còn gọi là kháng nguyên K hay Vi), cấu trúc vỏ bọc như vách và màng tế tào là kháng nguyên thân (còn gọi là kháng nguyên O). Chiên mao của vi khuẩn (flagella) là kháng nguyên lông (còn gọi là kháng nguyên H). Ngoài ra, mỗi loại kháng nguyên còn được cấu tạo bởi nhiều loại epitope. Ví dụ kháng nguyên o cùa vi khuẩn Salmonella typhi có 2 loại epitope là 9 và 12, của s. paratyphi A có 3 loại epitope là 1,2, 12…Như vậy chỉ cấu tạo bằng một tế bào mà tính kháng nguyên của vi khuẩn cũng đã vô cùng phức tạp. Hiểu biết về tính kháng nguyên của vi khuẩn sẽ giúp chúng ta:

(1) Định được type kháng nguyên (hay type huyết thanh, serotype) của vi khuẩn đó, nhờ vậy chúng ta có thể hiểu được sự phân bố về dịch tễ, cũng như tính gây bệnh của vi khuẩn.

(2) Biết được kháng nguyên nào liên quan đến tính độc của vi khuẩn mà sự hiểu biết này rất cần thiết trong chế tạo thuốc chủng ngừa cũng như tìm hiểu được hiệu quả của thuốc chủng ngừa, vì mục tiêu của chủng ngừa là tạo được đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên liên quan đến độc tính của vi khuẩn (còn gọi là kháng nguyên bảo vệ).

Kháng nguyên nhóm máu hệ A, B, O

Về mặt kiểu hình, hệ ABO cùa máu người có 4 nhóm: A, B, AB và O. Về mặt di truyền , hệ máu ABO di truyền nhờ một gene với ba alen A, B và O. Ngoài ra, còn có một gene khác chi phối nữa, đó là gene H gồm hai alen là H và h. Gene H chiụ trách nhiệm trong sản xuất chất H là chất khung để kháng nguyên A hay kháng nguyên B hay cả A và B bám vào tạo nên nhóm máu A, B hay AB. Nếu không có kháng nguyên A hay B thì hồng cầu chỉ có kháng nguyên H, đó chính là nhóm máu O. Nếu một người không có gene H (kiểu gene hh) thì hồng cầu sẽ không có kháng nguyên H, như vậy dù có alen A hay B hay cả AB thì hồng cầu cũng không thể mang kháng nguyên A, B hay AB. Trường hợp này chúng ta gọi là nhóm máu O Bombay.

Kiểu gene, kiểu hình của nhóm máu hệ A B O:

Tại sao hồng cầu mang nhóm máu này thì trong huyết thanh lại có kháng thể chống nhóm máu không có mặt? Đây là câu hỏi từ lâu đã làm nhức đầu các nhà miễn dịch và huyết học. Có lẽ trong ruột người mang những vi khuẩn có kháng nguyên như những kháng nguyên nhóm máu hệ ABO, đã kích thích hệ miễn dịch của cơ thể tạo nên những kháng thể đặc hiệu chống lại những kháng nguyên này. Hệ miễn dịch chỉ nhận diện những kháng nguyên lạ củac ơ thể nên chỉ có đáp ứng miễn dịch chống lại những kháng nguyên của vi khuẩn khác kháng nguyên nhóm máu mà cơ thể đang có.

Do bản chất của kháng nguyên nhóm máu hệ ABO là polysaccharide, thường là kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T, nên chỉ có thể kích thích sự đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể không phụ thuộc tế bào T. Kháng thể tạo được do vậy thuộc lớp IgM có trọng lượng phân tử lớn, không qua nhau được. Như vậy không thể có bất đồng nhóm máu mẹ và thai nhi.

Là kháng nguyên đồng loài (isoantigen), do vậy có thể truyền được máu từ người cho sang người nhận miễn là máu người nhận không có kháng thể chống kháng nguyên nhóm máu người cho. Tốt nhất là nên truyền máu cùng nhóm sau khi đã làm thử nghiệm phù hợp (cross- match).

Người có nhóm máu O có kháng thể chống kháng nguyên A và B, do vậy chỉ có thể nhận máu O. Tuy nhiên người O Bombay lại là một vấn đề. Họ không thể nhận máu O bình thường vì sau khi nhận o, cơ thể người o Bombay sẽ nhận diện kháng nguyên H của hồng cầu O đã nhận vào như là vật lạ và sẽ kích thích hệ miễn dịch tạo kháng thể chống H. Phản ứng bất đồng nhóm máu sẽ xảy ra. Như vậy O Bombay chi có thể nhận máu O bombay mà thôi. Chính vì O Bombay là máu hiếm nên khi cần phải truyền máu, tìm được máu O Bombay của cơ thể cho là một vấn đề.

Kháng nguyên nhóm máu hệ RHÉSUS

Do Landsteiner và Wiener (1930) phát hiện. Có rất nhiều kháng nguyên trong nhóm máu Rhesus, như C, D, và E nhưng kháng nguyên D là sinh miễn dịch mạnh nhất, về mặt di truyền, có 3 cụm gen liên quan là C, D và E trong đó cụm gen D với hai alen D d là quyết định nhất. Đa số người châu Á là có nhóm máu Rhesus (+) với kiểu gene DD. 15% người châu Âu thuộc quần thể Caucasian là Rhesus (-) tức là có kiểu gene dd. Người Rhesus (-) không có kháng thể kháng Rhesus trong huyết thanh, nhưng khi tiếp xúc với hồng cầu Rhesus (+) thì sẽ xuất hiện kháng thể kháng Rhesus (a Rhesus). Vì kháng nguyên Rhesus có bản chất là protein, là một loại kháng nguyên phụ thuộc tế bào T, nên có Rhesus là IgG. Vì là IgG nên kháng thể nầy có thể qua nhau được và gây bất đồng nhóm máu giữa mẹ và thai nhi. Bất đồng nhóm máu mẹ và thai nhi chi xảy ra khi mẹ Rhesus (-), dd và cha Rhesus (+), DD. Thai nhi nằm trong bụng mẹ sẽ là Rhesus (+), Dd. Tuy nhiên trong lần mang thai đầu tiên sẽ không có có bất đồng nhóm máu vì cơ thể mẹ chưa tiếp xúc với kháng nguyên Rhesus. Nhưng trong quá trình sinh nở, hồng cầu Rhesus (+) của con tiếp xúc được với cơ thể mẹ, như vậy cơ thể mẹ sẽ có a Rhesus và sẽ gây bất đồng nhóm máu với thai nhi kể từ lần mang thai thứ nhì. Để có thể tránh bất đồng nhóm máu Rhesus giữa mẹ và thai nhi, người con gái Rhesus (-) chỉ nên lấy chồng Rhesus (-). Nếu đã có chồng Rhesus (+) thì chỉ nên mang bầu và sinh con một lần. Nếu muốn có thêm đứa con lần 2 thì ngay sau khi sanh phải chích vào cơ thể mẹ một liều (+) Rhesus để các hồng cầu Rhesus (+) khi lọt vào cơ thể mẹ trong quá trình sinh nở sẽ bị bọc lấy bởi kháng thể và sẽ không có cơ hội tiếp xúc với hệ miễn dịch của người mẹ.

Vì kháng nguyên Rhesus trên hồng cầu rất là thưa thớt, a Rhesus lại là IgG nên khó có thể thực hiện phản ứng tụ trực tiếp được. Vì vậy, để xác định nhóm máu Rhesus, người ta phải làm kỹ thuật Coombs bằng cách: trước hết cho hồng cầu gặp a Rhesus, sau đó rửa bỏ kháng thể thừa, cuối cùng cho hồng cầu (có thể đã bị gắn a Rhesus nếu là hồng cầu Rhesus (+) tiếp xúc với huyết thanh thể kháng IgG người. Nếu hồng cầu bị ngưng kết, là Coombs (+), là Rhesus (+).

Kháng nguyên MHC

Kháng nguyên MHC, kháng nguyên của phức hợp phù hợp tổ chức chính (Major Histo Compatibility), còn gọi là kháng nguyên mảnh ghép, ở người kháng nguyên này còn có tên là kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte Antigen, HLA). Đây là kháng nguyên có trên bề mặt của tất cả các tế bào có nhân của cơ thể, là kháng nguyên chịu trách nhiệm chính trong vấn đề loại bỏ mảnh ghép.

Về mặt di truyền, có 6 ổ gene nằm trên nhiễm sắc thể số 6 của người chịu trách nhiệm, đó là các ổ gene HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DP, HLA-DQ và HLA-DR. Có từ 8-50 alen cho một ổ gen. Như vậy, kháng nguyên HLA được di truyền do đa gene và đa alen, chính vì vậy mà trên thế gian này, ngoại trừ những cơ thể sinh đôi cùng trứng, không bao giờ có hai cá thể có HLA hoàn toàn giống hệt nhau.

Về mặt miễn dịch học, HLA có hai loại kháng nguyên, đó là

(1) Kháng nguyên lớp I, là kháng nguyên chịu trách nhiệm bời ba ổ gene HLA-A, -B, -C. Kháng nguyên này có bản chất là glycoprotein có trọng lượng phân tử 45.000 gắn với một peptide hiện diện trong huyết thanh gọi là p 2 microglolin (P2m). Kháng nguyên này sau khi truyền qua nhau hay sau sự ghép sẽ kích thích sự đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể đặc hiệu chống lại nó.

(2) Kháng nguyên lớp II gồm hai mảnh glycoprotein nhỏ và ngắn được gọi là các chuỗi (X và p có trọng lượng phân tử 32.000 và 28.000. Cả hai chuỗi này đều được ghi mã ở các gene HLA-DP, -DQ và -DR. Kháng nguyên này sau khi được ghép sẽ kích thích hệ miễn dịch tạo nên đáp ứng miễn dịch tế bào chống lại nó. Ở chuột, kháng nguyên này được ghi mã ở vùng Iưới của MHC nên được gọi là kháng nguyên la (I-associated, I phối hợp).

Kháng nguyên HLA còn là kháng nguyên chịu trách nhiệm trong hợp tác tế bào của đáp ứng miễn dịch tạo kháng thể hay miễn dịch dịch thể. HLA còn là kháng nguyên chịu trách nhiệm chính trong phản ứng thải ghép, nên khi ghép mô hay cơ quan từ cơ thể cho sang cơ thể nhận, người ta phải thử HLA của hai cơ thể để xem có phù hợp nhau hay không, đặc biệt là sự phù hợp về các kháng nguyên lớp II. Phản ứng thải ghép sẽ không xảy ra khi HLA cho giống hoàn toàn HLA nhận. Trường hợp này chỉ gặp được khi người cho và người nhận là anh em hay chị em sinh đôi cùng trứng, hay trong thí nghiệm là giữa những chuột đồng ổ (in-bred), giống hệt nhau hoàn toàn về mặt di truyền. Ngày nay, người ta đã đạt được nhiều tiến bộ trong lĩnh vực ghép mô hay cơ quan, đặc biệt là ghép tim và thận, nhờ dùng nhừng thuốc ức chế miễn dịch để cơ thể nhận có thể tiếp nhận mà không loại trừ mảnh ghép mặc dù HLA của hai cơ thể có khác biệt nhau.

Kháng nguyên IDIOTYPE

Là các kháng nguyên của các thụ thể kháng nguyên nằm trên bề mặt của các tế bào lympho. Bình thường kháng nguyên này sẽ khó có thể nhận diện được vì chúng bị pha loãng rất nhiều trong hệ thống miễn dịch. Một khi kháng nguyên tiếp xúc với hệ miễn dịch thì sẽ có một sự gia tăng đáng kể các tế bào lympho mang thụ thể tương ứng với epitope của kháng nguyên, nghĩa là có sự gia tăng đáng kể kháng nguyên idiotype, và lúc nay chúng ta có thể nhận biết được kháng nguyên idiotype. Kháng nguyên idiotype giữ vai trò rất lớn trong điều hoà miễn dịch thông qua mạng idiotype-antiidiotype. Ngoài ra chúng ta cũng thấy rằng, một khi tách biệt được kháng nguyên idiotype rồi đem gây miễn dịch, chúng ta sẽ có những antiidiotype mà bản chất chính là các bản sao của kháng nguyên nguyên thủy. Đây chính là triển vọng mà các nhà sản xuất vaccin rất hy vọng vì với anti-idiotype, người ta có thể chế tạo được các thuốc chủng hoàn toàn mất hẳn tính độc mà chỉ còn tính sinh miễn dịch.