Trong vài thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu xác định được nhiều gen liên quan đến các chức năng khác nhau của hệ thống miễn dịch cũng có thể góp phần gây bệnh Alzheimer.
Một số nghi phạm chính là gen kiểm soát các tế bào miễn dịch được gọi là microglia, hiện đang là trọng tâm của nghiên cứu phát triển các loại thuốc chữa bệnh Alzheimer mới.
Microglia là những tế bào giống như amip có nhiệm vụ lùng sục trong não tìm những vết thương và những kẻ xâm lược. Chúng giúp loại bỏ các tế bào não chết hoặc suy yếu và tiêu diệt các vi khuẩn xâm nhập theo đúng nghĩa đen.
Trong não bình thường, 1 loại protein có tên là beta-amyloid được loại bỏ qua hệ thống bạch huyết bởi microglia dưới dạng rác phân tử.
Nhưng đôi khi nó tích tụ. Một số đột biến gen là 1 trong những thủ phạm gây sự tích tụ chất độc này. Chấn thương sọ não là 1 dạng khác, và có lẽ là làm suy giảm chức năng vi mô.
Những người bệnh Alzheimer do quá nhiều amyloid tích tụ giữa các tế bào não và trong các mạch cung cấp máu tới não.
Khi amyloid bắt đầu làm tắc nghẽn mạng lưới tế bào thần kinh, nó sẽ kích hoạt sự tích tụ của 1 loại protein khác, được gọi là tau, bên trong các tế bào não này. Sự hiện diện của tau khiến microglia và các cơ chế miễn dịch khác hoạt động quá mức, dẫn đến phản ứng miễn dịch viêm mà nhiều chuyên gia tin cuối cùng sẽ làm mất đi sức sống của não trong bệnh Alzheimer.
Đến nay, gần chục gen liên quan đến chức năng miễn dịch và tế bào vi mô có liên quan đến bệnh Alzheimer.
Đầu tiên là CD33, được xác định vào năm 2008. Khám phá này nhanh chóng được vinh danh là bước đột phá y học hàng đầu của năm 2008.
CD33 là 1 loại công tắc bật-tắt vi mô, kích hoạt các tế bào như 1 phần của quá trình viêm nhiễm.
Microglia thường nhận các mẫu phân tử liên quan đến vi khuẩn và tổn thương tế bào là không mong muốn. Đây là cách chúng nhận biết hành động tiêu diệt mầm bệnh lạ và mô chết. Microglia cảm nhận được bất kỳ dấu hiệu của tổn thương não như 1 bệnh nhiễm trùng, khiến chúng trở nên hiếu động.
Bất kỳ mô não lỗi là do một vi khuẩn, không phải chứng mất trí. Microglia phản ứng mạnh mẽ, làm sạch khu vực giúp ngăn chặn sự lây lan của nhiễm trùng.
Đó là nguyên nhân gây chứng viêm dây thần kinh. Và CD33 kích hoạt phản ứng này. Các vi sinh vật trở thành kẻ giết người.
Được phát hiện vài năm sau CD33, TREM2 bắt đầu kích hoạt tế bào vi mô, đưa chúng trở lại vai trò như những người quản lý tế bào.
Những nơi bạn tìm thấy amyloid, tau hoặc tế bào não chết, ở đó có các tế bào vi mô, sẵn sàng hoạt động và sẵn sàng tìm kiếm.
Việc phát hiện ra TREM2 sau CD33 thực sự thay đổi tư duy, 1 phần vì nó tạo 1 loại protein mà trong não chỉ có ở microglia. Gen là những đoạn DNA mã hóa cho các protein vận hành cơ thể và bộ não của chúng ta theo đúng nghĩa đen.
Sự kích hoạt tế bào vi mô trong bệnh mất trí nhớ có 2 mặt lợi ích đối lập. Ban đầu, microglia loại bỏ amyloid không mong muốn duy trì sức khỏe của não. Nhưng 1 khi amyloid tích tụ và tau gây đủ thiệt hại, thì chứng viêm thần kinh kèm với sự kích hoạt tế bào vi mô sẽ gây hại nhiều hơn lợi. Tế bào thần kinh chết hàng loạt và chứng mất trí nhớ bắt đầu.
Mặc dù hoạt động miễn dịch suy giảm có liên quan đến bệnh Alzheimer, nhưng đó không phải là nguyên nhân gây bệnh.
Một số bệnh nhân Alzheimer, microglia có thể không xử lý được lượng amyloid dư thừa tích tụ trong bệnh và việc phát triển các phương pháp điều trị nhằm cải thiện khả năng loại bỏ protein của microglia và hệ miễn dịch có thể có hiệu quả.
Các biến thể gen ảnh hưởng đến sự tích tụ và thanh thải amyloid có thể là 1 yếu tố đóng góp chính. Nhưng hoạt động miễn dịch do nhiễm trùng đầu đời cũng có thể liên quan, ít nhất là trong q số trường hợp. Lý thuyết lây nhiễm bệnh Alzheimer này lần đầu tiên được nêu lên bởi Robert Moir. Bản thân amyloid có khả năng kháng khuẩn và được phát triển bảo vệ chúng ta khỏi các mầm bệnh, chỉ trở thành vấn đề khi hoạt động quá mức và tập hợp lại.
Và điều tương tự cũng gặp phải đối với microglia, những tế bào có tham vọng thái quá có thể gây phần lớn sự thoái hóa não ở bệnh Alzheimer.
Nếu 1 phương pháp điều trị có thể làm giảm hoạt động của CD33 hoặc tăng hoạt tính của TREM2, thì có thể làm chậm hoặc ngăn chặn sự tiến triển của chứng sa sút trí tuệ. Thay vì theo đuổi bản thân amyloid, cơ chế đằng sau rất nhiều loại thuốc điều trị bệnh Alzheimer thất bại, 1 liệu pháp dập tắt phản ứng miễn dịch với amyloid có thể là câu trả lời trong việc điều trị chứng sa sút trí tuệ.
Trong nhiều trường hợp, dạng phổ biến nhất của chứng sa sút trí tuệ có thể là do 1 tế bào miễn dịch có chủ đích tốt đang hoạt động bất thường.
*****
The Cell That Might Trigger Alzheimer’s Disease
Bret Stetka, MD
January 31, 2022
