Một nhóm chuyên gia nghiên cứu đang phát triển 1 tác nhân làm giảm lipid mới với số liệu ghi nhận mức giảm LDL lớn trên nhóm statin cường độ cao.
Obicetrapib là 1 thành viên của nhóm chất ức chế protein chuyển giao cholesteryl ester (CETP).
Những tác nhân này ban đầu được phát triển vì khả năng làm tăng cholesterol HDL, vốn được coi là có lợi. Nhưng cách tiếp cận đó hầu như bỏ sau khi 1 số nghiên cứu không thấy mối liên hệ giữa việc tăng HDL và giảm các biến cố tim mạch tiếp theo.
Tuy nhiên, obicetrapib, được cho là chất ức chế CETP mạnh nhất đến nay, cũng được chứng minh là tạo mức giảm LDL ấn tượng.
Số liệu mới được báo cáo tại phiên họp Khoa học của Hội Tim mạch Hoa Kỳ năm 2021 gần đây, obicetrapib làm giảm 50% LDL khi được sử dụng cùng với statin cường độ cao, điều này có thể khiến nó cạnh tranh với các chất ức chế PCSK9 hoặc tác nhân mới, inclisiran, nhưng với lợi thế của việc uống thuốc.
Loại thuốc này đang được phát triển bởi Amgen, co thể làm giảm LDL rất hiệu quả.
Nghiên cứu ROSE
Số liệu mới nhất obicetrapib được Nicholls báo cáo tại cuộc họp của AHA.
Bất chấp việc sử dụng statin cường độ cao, 2/3 bệnh nhân không đạt được mức LDL mục tiêu. Cần có các liệu pháp mới làm giảm LDL và có thể được sử dụng kết hợp với statin cường độ cao.
Các nghiên cứu trước đó với obicetrapib ghi nhận LDL giảm khoảng 45% khi dùng đơn trị liệu.
Các bằng chứng gần đẩy xuất hiện làm tăng mối quan tâm trong việc ức chế CETP có khả năng bảo vệ tim mạch.
Mức CETP thấp hơn dường như có tác dụng bảo vệ tim mạch và điều này có liên quan đến mức LDL thấp hơn là mức HDL cao hơn.
Hơn nữa, thử nghiệm kết quả tim mạch REVEAL với anacetrapib (cũng là 1 chất ức chế CETP) vào năm 2017 ghi nhận MACE giảm đáng kể 9% sau 4 năm theo dõi. Điều này được dự đoán chính xác bởi sự giảm 11 mg/dL trong mức cholesterol LDL tuyệt đối.
Mục tiêu của nghiên cứu ROSE hiện tại là đánh giá khả năng hạ lipid, tính an toàn và khả năng dung nạp của obicetrapib ở bệnh nhân dùng statin cường độ cao.
Với 120 bệnh nhân được điều trị với liều ổn định của statin cường độ cao (atorvastatin với liều ít nhất 40 mg mỗi ngày hoặc rosuvastatin với liều 20 mg mỗi ngày) trong ít nhất 8 tuần. Tất cả bệnh nhân được yêu cầu có LDL lúc đói ít nhất là 70 mg / dL và LDL cơ bản trung bình là 90 mg / dL. Họ được phân ngẫu nhiên dùng obicetrapib (5 mg hoặc 10 mg mỗi ngày) hoặc giả dược.
Điểm cuối chính là sự khác biệt giữa các nhóm phần trăm thay đổi LDL từ lúc ban đầu đến tuần thứ 8, với mức LDL được đo bằng 2 kỹ thuật khác nhau.
Kết quả ghi nhận LDL giảm mạnh mẽ 51% với liều 10 mg obicetrapib và giảm 42% với liều 5 mg.
Những tác dụng này có thể so sánh được bất kể LDL ban đầu và tương tự với cả 2 phương pháp đo LDL.
Hầu hết tất cả các bệnh nhân đều chứng tỏ giảm LDL cholesterol ở 1 mức độ nhất định, chỉ có 3 bệnh nhân dùng liều 5 mg và 1 bệnh nhân dùng liều 10 mg không thấy giảm LDL.
Các kết quả khác thấy giảm Apo B phụ thuộc vào liều lượng lên đến 30% và giảm cholesterol không HDL lên đến 44%.
Có thể đoán trước được, cũng có sự gia tăng cholesterol HDL. Ở liều 10 mg, chúng tôi thấy mức HDL tăng 165%. Điều đó có liên quan đến mức Apo A1 tăng 48%. Điều này rất phù hợp với những phát hiện từ nghiên cứu đơn trị liệu trước đó.
Kết quả giảm 56% mức Lp (a) và giảm 11% chất béo trung tính.
Cả 2 liều obicetrapib đều được dung nạp tốt, không làm tăng tỷ lệ các tác dụng phụ. Chỉ có 1 bệnh nhân ngừng thuốc nghiên cứu vì tác dụng phụ và bệnh nhân đó thuộc nhóm dùng giả dược.
Huyết áp là 1 biến cố bất lợi quan trọng cần xem xét trong phân loại CETP với những thách thức được thấy với CETP đầu tiên được đánh giá, torcetrapib. Nhưng trong 3 thử nghiệm lâm sàng với obicetrapib được tiến hành đến nay, không thấy tăng huyết áp tâm thu hoặc huyết áp tâm trương với liều 5 mg hoặc 10 mg.
Obicetrapib có thể là 1 bổ sung có giá trị những bệnh nhân có nguy cơ cao bệnh tim mạch xơ vữa động mạch không đạt được mức LDL mục tiêu của họ mặc dù sử dụng liệu pháp statin cường độ cao.
Sự khác biệt với các chất ức chế CETP khác
Obicetrapib mạnh hơn nhiều, những thay đổi lipid lớn được thấy với 1 lượng rất nhỏ của thuốc này, 5 mg hoặc 10 mg, trong khi các chất ức chế CETP trước đó thấy những thay đổi nhỏ hơn với liều lượng cao hơn nhiều.
Với 1 lượng rất nhỏ obicetrapib và nhận thấy tác dụng rất mạnh đối với cả các thông số chất xơ và lipid. Những tác động hạ LDL ấn tượng, chắc chắn đặt nền tảng các nghiên cứu lớn hơn trong tương lai.
Anacetrapib (Merck) là chất ức chế CETP mạnh nhất đến nay, làm giảm khoảng 20% LDL, có liên quan đến việc giảm 10% các biến cố tim mạch trong 4 năm đầu theo dõi.
Obicetrapib làm giảm LDL 50% chỉ với liều 10 mg, trong khi anacetrapib được sử dụng với liều 100 mg giúp giảm 17%-20% LDL.
Mặc dù tăng HDL hiện không được cho là làm giảm trực tiếp các biến cố tim mạch, nhưng có bằng chứng mới thấy việc tăng HDL có thể mang lại 1 số lợi ích trong việc bảo vệ chống lại sự phát triển của bệnh tiểu đường loại 2.
Statin có thể làm tăng nguy cơ phát triển bệnh tiểu đường loại 2 và các phân tích hậu kỳ các thử nghiệm trước đây với chất ức chế CETP ghi nhận những loại thuốc này có tác dụng ngược lại.
Kết quả thực sự ấn tượng, giảm gần 50% LDL trên nền statin với thuốc uống 1 lần mỗi ngày. Trong khi PCSK9 thuốc ức chế có thể đạt được kết quả tương tự, chúng được tiêm và tốn kém.
Vì anacetrapib, 1 chất ức chế CETP yếu hơn nhiều, thành công trong việc giảm các tác dụng phụ nghiêm trọng trên tim, nên khả năng obicetrapib sẽ làm giảm MACE hơn nữa là rất cao.
Tài liệu tham khảo
Obicetrapib: CETP Inhibitor Impresses in LDL Lowering
Sue Hughes
November 24, 2021
Link: https://www.medscape.com/viewarticle/963611
