Tổng hợp các liệu pháp đầu tay mới trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ASCO 2018

Năm 2016, thử nghiệm KEYNOTE-024 (một nghiên cứu lâm sàng pha 3) đã làm thay đổi lựa chọn đầu tay trong điều trị NSCLC. Theo đó, phương pháp hóa trị được thay thế bằng pembrolizumab trên bệnh nhân không có đột biến gen EGFR/ALK và có biểu hiện PD-L1 hóa mô miễn dịch (IHC) cao (≥50%).¹ Thay đổi này sau đó cũng được áp dụng cho bệnh nhân NSCLC với các kiểu hình mô học khác nhau.

Trong năm 2018, thử nghiệm KEYNOTE-189 trên các bệnh nhân NSCLC không phải dạng tế bào vảy (non – SCC) cho thấy phác đồ điều trị phối hợp 3 thuốc carboplatin-pemetrexed-pembrolizumab đã cải thiện tỷ lệ sống sót của những bệnh nhân này mà không cần quan tâm đến sự biểu hiện PD-L1 trên mẫu mô sinh thiết.²

Nghiên cứu IMpower150 năm 2018 cho thấy phác đồ phối hợp 4 thuốc carboplatin-paclitaxel-bevacizumab-atezolizumab có thể là một lựa chọn đầu tay hợp lý vì phác đồ này cho thấy lợi ích với bệnh nhân NSCLC mang gen đột biến EGFR hoặc ALK đã từng điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) và trên các bệnh nhân có ung thư phổi bị di căn sang gan.³

Nghiên cứu KEYNOTE-407 năm 2018 trên các bệnh nhân NSCLC dạng SCC cho thấy phác đồ phối hợp ba thuốc carboplatin-taxane-pembrolizumab làm tăng thời gian sống tổng thể (OS) của bệnh nhân so với hóa trị đơn thuần. Hiện nay liệu pháp này là lựa chọn đầu tay mới trong điều trị NSCLC dạng SCC. Tương tự, nghiên cứu IMPower131 năm 2018 cũng cho thấy phác đồ này giúp tăng thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) ở bệnh nhân NSCLC dạng SCC.

Thử nghiệm KEYNOTE-042 và CheckMate 227 năm 2018 cũng đã cho thấy hiệu quả của phác đồ ba thuốc nói trên trong điều trị các loại NSCLC với các kiểu hình mô học khác nhau.

Năm 2018, thử nghiệm KEYNOTE-042 (thử nghiệm pha 3, ngẫu nhiên, nhãn mở, quy mô quốc tế) được thực hiện trên 1274 bệnh nhân NSCLC di căn chưa hóa trị, có biểu hiện PD-L1 ≥1% và không có các đột biến EGFR hay ALK dạng nhạy cảm. Nghiên cứu này nhằm so sánh tác động của pembrolizumab với platium khi được lựa chọn làm liệu pháp đầu tay cho các bệnh nhân trên. Bệnh nhân được điều trị với 35 chu kỳ pembrolizumab hoặc 6 chu kỳ hóa trị (carboplatin-paclitaxel hoặc carboplatin-pemetrexed).

• Trong 12,8 tháng, pembrolizumab cải thiện đáng kể OS (tiêu chí chính) khi so sánh với hóa trị ở bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 IHC ≥50% (HR 0,69; P=0,0003), PD-L1 IHC ≥20% (HR 0,77; P=0,002) và PD-L1 IHC ≥1% (HR 0,81; P=0,0018).
• Tuy nhiên kết quả phân tích đánh giá không cho thấy sự cải thiện OS ở nhóm bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 IHC từ 1-49%, điều đó cho thấy sự cải thiện OS nói trên đều ở bệnh nhân có PD-L1 IHC ≥50%.
• Không có báo cáo an toàn mới nào ở phác đồ pembrolizumab.

Mặc dù kết quả của thử nghiệm KEYNOTE-042 mang tính tích cực nhưng cũng không thể thay đổi hoàn toàn phác đồ điều trị đầu tay NSCLC mà chỉ khuyến khích việc sử dụng pembrolizumab ở bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 cao (≥50%) đồng thời khuyến cáo không thay thế hóa trị bằng pembrolizumab đơn trị ở bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 từ 1% đến 49%.

Năm 2018, thử nghiệm CheckMate 227 (một thử nghiệm lâm sàng pha 3 ngẫu nhiên, nhiều phần được thực hiện trên nhiều quốc gia) nhằm so sánh việc sử dụng nivolumab với hóa trị trong điều trị đầu tay ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn IV hoặc tái phát mà không có đột biến nhạy cảm EGFR hoặc ALK. Bệnh nhân NSCLC được phân loại theo kiểu hình mô phổi (SCC với non-SCC) và sau đó được chia thành các nhóm dựa trên biểu hiện PD-L1 IHC: <1% và ≥1%.⁵Một phần của thử nghiệm CheckMate 227 so sánh hiệu quả giữa phác đồ kết hợp nivolumab – hóa trị và hóa trị liệu đơn thuần trên 365 bệnh nhân với biểu hiện PD-L1 <1% cho thấy:

• Những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị phối hợp nivolumab so với đơn trị liệu bằng hóa trị đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng (36,7% vs 23,1%), thời gian đáp ứng (7,2 vs 4,7 tháng) và PFS (5,6 tháng vs 4,7 tháng; HR 0,74).
• Lợi ích chủ yếu được nhận thấy trên những bệnh nhân NSCLC dạng non-SCC (HR 0,68), nhưng đối với những bệnh nhân NSCLC dạng SCC thì không.
• Số lượng đột biến khối u (TMB) cao (≥10 đột biến/Mb) có liên quan đến lợi ích của phác đồ phối hợp mới. So với bệnh nhân có TMB thấp, những bệnh nhân có TMB cao đáp ứng tốt hơn (60,5% vs 20,8%) và PFS cũng cao hơn (6,4 vs 5,3 tháng; HR 0,56) khi được điều trị bằng phác đồ phối hợp hóa trị-nivolumab. Do đó, nivolumab phối hợp hóa trị chỉ giúp cải thiện PFS ở những bệnh nhân có chỉ số TMB cao, còn lợi ích ở những bệnh nhân có chỉ số TMB thấp thì không có ý nghĩa.

Hiện tại các xét nghiệm xác định chỉ số TMB chưa được chuẩn hóa, do đó việc ứng dụng TMB như là một dấu ấn sinh học trong chẩn đoán và điều trị NSCLC vẫn còn gặp nhiều khó khăn.

Thử nghiệm KEYNOTE-407 năm 2018 (thử nghiệm pha 3, ngẫu nhiên, có đối chứng, quy mô quốc tế) nhằm đánh giá việc sử dụng hóa trị (carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel) phối hợp hoặc không phối hợp pembrolizumab trên 559 bệnh nhân NSCLC dạng SSC chưa trải qua hóa trị. ⁶

• Bệnh nhân được phân loại theo biểu hiện PD-L1 (<1% vs ≥1%), theo lựa chọn các thuốc nhóm taxane (paclitaxel vs nab-paclitaxel) và theo khu vực địa lý (Đông Á vs phần còn lại của thế giới).
• Hóa trị phối hợp pembrolizumab hoặc phối hợp giả dược đã được dùng trong 4 chu kỳ và sau đó duy trì pembrolizumab hoặc giả dược cho đến 31 chu kỳ.
• Trong nhóm đơn trị liệu bằng hóa trị, bệnh nhân được phép đổi sang điều trị bằng hóa trị phối hợp pembrolizumab nếu bệnh tiến triển.
• So sánh giữa nhóm bệnh nhân sử dụng hóa trị phối hợp pembrolizumab với bệnh nhân hóa trị đơn lẻ cho thấy pembrolizumab cải thiện OS (15,9 vs 11,3 tháng; HR 0,64; P=0,0008), PFS (6,4 vs 4,8 tháng; HR 0,56; P <0,0001), tỷ lệ đáp ứng (58,4 % vs 38%; P=0,0004) và thời gian đáp ứng (7,7 vs 4,8 tháng).

• Có các lợi ích trên tỷ lệ sống sót trong tất cả các nhóm PD-L1. Không có cảnh báo an toàn mới nào được tìm thấy.

Những phát hiện này làm thay đổi tiêu chuẩn điều trị trên bệnh nhân bị NSCLC dạng SCC với bất kỳ trạng thái biểu hiện PD-L1 nào thành phác đồ carboplatin-taxane (paclitaxel hoặc nab-paclitaxel) phối hợp pembrolizumab.

Chưa có kết luận rõ ràng cho việc bệnh nhân với biểu hiện PD-L1 IHC cao nên điều trị bằng pembrolizumab đơn lẻ hay hóa trị liệu phối hợp pembrolizumab.

Do còn thiếu nhiều dữ liệu lâm sàng, khuyến cáo đối với bệnh nhân NSCLC dạng  SCC như sau:

• PD-L1 IHC ³ 50% nên dùng pembrolizumab, trừ khi họ mắc bệnh rất nguy hiểm hoặc có thể đe dọa tính mạng đòi hỏi phải giảm nhanh số lượng tế bào ung thư.
• PD-L1 IHC <50%, phác đồ chuẩn là carboplatin-taxane-pembrolizumab.
• Ở nhữngbệnh nhân không thể sử dụng được các liệu pháp miễn dịch (bệnh nhân mắc nhiều bệnh kèm theo), cân nhắc sử dụng phác đồ phối hợp hai platium hoặc phác đồ platium-gemcitabine-necitumumab.⁷

Thử nghiệm IMpower131 năm 2018 (thử nghiệm pha 3, ngẫu nhiên, quy mô quốc tế) nhằm so sánh việc sử dụng carboplatin-paclitaxel-atezolizumab (nhóm A), carboplatin-nab-paclitaxel-atezolizumab (nhóm B) và carboplatin-nab-paclitaxel (nhóm C) trên 1021 bệnh nhân NSCLC dạng SCC di căn chưa trải qua hóa trị ở bất kỳ biểu hiện PD-L1 IHC nào.⁸

• Điều trị phối hợp hai hoặc ba thuốc từ 4 đến 6 chu kỳ, tiếp theo là liệu pháp duy trì atezolizumab (nhóm A và B) hoặc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (nhóm C) và không cho phép điều trị chéo.
• Việc bổ sung atezolizumab (nhánh B) đã cải thiện PFS so với hóa đơn trị liệu (nhánh C) (6,3 tháng vs 5,6 tháng; HR 0,71; P=0,0001).
• Lợi ích này biểu hiện tốt nhất trên bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 cao (10,1 tháng vs 5,5 tháng; HR 0,44) và ít hơn trên bệnh nhân có PD-L1 âm tính (5,7 tháng vs 5,6 tháng; HR 0,81).
• So với hóa trị đơn thuần, atezolizumab cũng cải thiện tỷ lệ đáp ứng trong nhóm chủ ý điều trị (ITT) (49% vs 41%), trong nhóm bệnh nhân có PD-L1 cao (60% vs 33%), và ở nhóm bệnh nhân có PD-L1 thấp (52% vs 44%). Không thấy sự cải thiện ở bệnh nhân PD-L1 âm tính.
• Không có báo cáo an toàn mới nào được tìm thấy.

Thử nghiệm IMpower131 đã chứng minh lợi ích trên PFS ở bệnh nhân NSCLC dạng SCC được điều trị phối hợp 3 thuốc carboplatin-nab-paclitaxel-atezolizumab so với đơn trị liệu bằng hóa trị. Lợi ích này có ở tất cả các bệnh nhân dương tính PD-L1 IHC và nhiều nhất ở nhóm có biểu hiện PD-L1 cao. Không có lợi ích đáng kể về OS được tìm thấy trong các phân tích sơ bộ ban đầu. Đáng chú ý là số lượng bệnh nhân nhận được trị liệu tiếp theo trong nhóm đơn trị liệu bằng hóa trị nhiều hơn trong nhóm atezolizumab (55,9% vs 31,8%), điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả OS. Mặc dù kết quả trên PFS của IMpower131 mang tính tích cực nhưng thử nghiệm này vẫn chưa thể đưa ra kết luận chắc chắn về OS. Điều này có khả năng làm trì hoãn việc ứng dụng carboplatin-nab-paclitaxel-atezolizumab trong điều trị NSCLC dạng SCC di căn.

[spoiler title=’Tài liệu tham khảo’ style=’orange’ collapse_link=’false’]
1. Anne S. Tsao, MD reviewing Reck et al. Pembrolizumab as First-Line Treatment for Non–Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med 2016 Oct 9
2. Anne S. Tsao, MD reviewing Gandhi L et al. Pembrolizumab for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med 2018 Apr 16
3. Mark A. Socinski, M.D.,et al., for the IMpower150 Study Group. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. June 14, 2018. New Engl J Med 2018; 378:2288-2301. DOI: 10.1056/NEJMoa1716948
4. Gilberto Lopes, MD, MBA., et al. Pembrolizumab (pembro) versus platinum-based chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥1%: Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study. Presented: Sunday, June 3, 2018. . Abstract#LBA4. Ngày truy cập 24/06/2018.
5. Anne S. Tsao, MD reviewing Hellmann MD et al. First-Line Nivolumab plus Ipilimumab for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med 2018 Apr 16.
6. Luis G. Paz-Ares, MD, PhD.,et al. Phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel (Chemo) with or without pembrolizumab (Pembro) for patients (Pts) with metastatic squamous (Sq) non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented: Sunday, June 3, 2018. Abstract#105. Ngày truy cập: 24/06/2018.
7. Prof Nick Thatcher, et al. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Published: 01 June 2015. DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00021-2.
8. Robert M. Jotte, MD, PhD., et al. IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC. Presented: Monday, June 4, 2018. Abstract #LBA9000. Ngày truy cập 24/06/2018.
9. Anne S. Tsao, MD. ASCO 2018 Report — Lung Cancer. NEJM Journal Watch June 19, 2018.[/spoiler]