Vai trò của yếu tố tăng trưởng và tế bào gốc trong điều trị rụng tóc

Tác hại của chứng rụng tóc

Chứng rụng tóc đang tăng nhanh cùng với sự già hóa dân số. Sự xuất hiện của chúng rụng tóc gây ảnh hưởng không nhỏ đến người mắc phải, giảm sự tự tin và hình ảnh cá nhân (self image). Đặt biệt là trong một xã hội hiện đại, nơi ngoại hình dần trở nên quan trọng, và nhiều nguy cơ, stress tăng lên do sự thay đổi nhanh chóng của môi trường xã hội. Môi trường tự nhiên thay đổi , ô nhiễm khói bụi, việc tạo kiểu tóc như uốn , nhuộm, và sử dụng máy sấy tóc quá nhiều cũng được cho là những yếu tố làm tăng tổn thương tóc và các bệnh lý rụng tóc khác nhau. Rụng tóc do biểu hiện của nội tiết tố nam là nguyên nhân phổ biến nhất gây rụng tóc thể nội tiết và phương pháp phổ biến nhất để điều trị rụng tóc là sử dụng các chất chống androgen để ức chế nội tiết tố nam và sử dụng thuốc giãn mạch minoxidil. Trong số các liệu pháp hiện có, dùng thuốc tác động đến androgen là một trong những vấn đề lớn nhất do khó sử dụng lâu dài do tác dụng phụ của ức chế nội tiết tố nam. Rụng tóc lại xảy ra khi ngừng sử dụng là vấn đề lớn nhất. Trong trường hợp dùng minoxidil, tác dụng ức chế rụng tóc không được quan sát thấy ở tất cả các bệnh nhân và nhiều bệnh nhân cảm thấy không hài lòng khi sử dụng và rụng tóc trở lại ngay khi ngừng sử dụng là những vấn đề lớn nhất. Ngoài ra hiện nay còn có các kỹ thuật khác như cấy ghép nang lông bằng phẫu thuật y học và ứng dụng các thiết bị y tế đã được phát triển, nhưng chi phí cao và hiệu quả có phần chưa tối ưu.

Nguyên nhân gây rụng tóc ở nam giới

Nội tiết tố nam androgen nguyên nhân gây rụng tóc, trong đó do rối loạn Dihydrotestostene (DHT) xảy ra khi rối loạn sự gắn kết với các thụ thể androgen và ảnh hưởng bởi testosterone và 5αR reductase khi kết hợp tạo nên dihydrotestostene. Sự phát triển và chu kỳ của tóc được tạo ra bởi các tín hiệu lẫn nhau của lớp lưới trung bì (dermalpapilla) và chất nền ngoại bào (matrixcell) , cho phép sự phân chia liên tục của các chất nền ngoại bào và sự trao đổi tín hiệu và kích thích các tế bào mầm nhú của da , làm cho tóc mọc khỏe và dày hơn.
Việc ức chế sự phát triển của nang tóc liên quan mật thiết đến tế bào mầm nhú
của da nơi mà DHT thâm nhập vào nang lông thông qua các vi mao mạch của tế bào mầm nhú và nó liên kết với các thụ thể androgen (androgen receptor). Dihydrotestostene sinh ra nhờ enzyme 5αR reductase liên kết với thụ thể androgen tạo thành một phức hợp kích hoạt sớm gen có trách nhiệm

Biểu hiện khi tăng DHT là sinh ra TGF-β, DKK-1 gây hạn chế sự phát triển của nang lông. TGF-β là yếu tố ức chế tăng trưởng tế bào, cản trở yếu tố hình thành bản phổi, cũng như tín hiệu kết nối giữa DKK-1 và Wnt đồng thời cản trở đến việc phân chia và phát triển của tế bào mầm nhú của lông. Mặt khác, chúng ta thấy rụng tóc xảy da do ảnh hưởng đến từ tế bào mầm tóc. nhưng cũng có khả năng do ảnh hưởng tác động của sự lão hóa, tác động khác hay do stress. Chúng ta cũng có thể thấy TGF-β2 yếu tố ức chế tăng trưởng đã tác động đến tế bào mầm và cũng có thể thấy tỉ lệ hormone nam giới nam HSP tăng cao bất kể ràng buộc khi gặp phải stress.
DHT được sinh ta từ enzyme 5αR reductase, nó phân bố trong tuyến tiền liệt, gan , da và nang lông trong cơ thể người. DHT tham gia rất nhiều vào sự phát triển của cơ quan sinh sản ở trẻ sơ sinh và các đặt điểm sinh dục thứ phát ở tuổi dậy thì. DHT có tác dụng ngăn ngừa thiếu máu bằng cách thúc đẩy sản xuất tế bào máu ở người già, giảm mỡ cơ thể và tăng lượng cơ bắp. Ngoài ra có những mối lo ngại trước những nguy cơ khi ức chế enzyme 5αR reductase chẳng hạn như nhận biêt sớm bệnh tiểu đường typ II và ngăn ngừa bệnh.

Cách khắc phục chứng rụng tóc

Để khắc phục những hạn chế của điều trị rụng tóc với nhiều nguyên nhân và cơ chế phức tạp khác nhau, chúng ta ứng dụng tế bào gốc (Stem cell) kích thích các yếu tố thúc đẩy phát triển nang lông.
Các peptide như yếu tố tăng trưởng được tạo ra bằng cách kết hợp hai hoặc nhiều axit amin để hoạt động giống như các yếu tố tăng trường, nó rất quan trọng đối với sự biệt hóa tế bào, tăng sinh, tăng trưởng và di chuyển, được tổng hợp một cách nhân tạo với số lượng lớn bởi vi khuẩn đường ruột, thông qua công nghệ tái tổ hợp. Ngoài ra,các ứng dụng vào Phương Pháp Tiếp Cận Toàn Diện ( holistic approach) , liệu pháp lấy từ nguồn gốc từ nuôi cấy tế bào gốc của da, nuôi cấy tế bào gốc mỡ và nuôi cấy tế bào gốc máu cuống rốn.

Bảng 2-1. Rụng tóc và cơ chế và chức năng của các yếu tố tăng trưởng
Bảng

Abbreviations: bFGF, basic fibroblast growth factor; BMP, bonemorphogenetic protein;EGF, epidemial growth factor; GSK.-3, glycogen synthase kinase-3; HGF, hepatocyte growth factor; IGF-1, insulin-like growth factor 1; IGFBP-1, insulin-like growth factor-binding protein 1; 1L-6, interleukin-6; M CSF, microphage colony-stimulating factor; M-CSFR, microphage colonystimulating factor receptor; ORS, outer root sheath; PDGF, platelet derived growth factor; PDGFR-a. platelet-derived growth factor receptor alpha; PDGFR-ß, plateletderived growth factor receptor beta; PGD2, prostaglandin D2; PGE2, prostaglandin E2; TGF-ßl, transforming growth factor ßl; VEGF, vascular endothelial growth factor; WIHN, wound-induced hair neogenesis; Wnt3a.

1. Yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGF), yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi
   (FGF), yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) và yếu tố hoạt hóa HGF, yếu tố
   tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF),
   TGF-β và yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu (PDGF) đã được chứng minh
   là cung cấp tín hiệu thúc đẩy tăng trưởng tóc.
   2. Ở nồng độ oxy thấp (1-5%), yếu tố bài tiết của SC được tăng lên, kích thích
   VEGF, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, protein liên kết IGF 1 (IGFBP-1),
   protein liên kết IGF 2 (IGFBP-2), kích thích đại thực bào và yếu tố (M-CSF),
   thụ thể M-CSF (M- CSFR) và thụ thể p(PDGFR-β)
   3. Một số yếu tố thúc đẩy tăng trưởng HF trên vùng da không bị tổn thương,
   trong khi các yếu tố khác, như M-CSF. M-CSFR và Interluekin-6, có liên
   quan đến sự hình thành thương tổn ở tóc. Các chất kích hoạt HGF và HGF
   làm hoạt hóa các tế bào nhú ở da để Thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào
   túi biểu mô. Yếu tố tăng trưởng thượng bì thúc đẩy di chuyển tế bào thông
   qua tín hiệu Wnt/β- catenin.
   4. IGF-1 Thúc đẩy sự tăng sinh, sống sót và di chuyển của các tế bào mô nang
   lông. Các protein kết hợp với IGF (IGFBP) Thúc đẩy tăng trưởng tóc và sự
   sống của tế bào mầm tóc bằng cách điều chỉnh tín hiệu 1GF-1 và tương tác
   với các protein chất nền ngoại bào trong HF.

Chu trình tuần hoàn sinh lý của tóc

Chu trình tuần hoàn sinh lý của tóc phát triển qua 3 giai đoạn, giai đoạn tăng triển (anagen) giai đoạn ngừng triển (catasen) và giai đoạn thoái triển ( telogen) và hết lần này đến lần khác chu trình đó diễn ra khiến tóc rụng đi rồi mọc lại. Trong giai đoạn tăng triển tóc sẽ tăng trưởng vào khoảng 3-7 năm, giai đoạn ngừng triển mất khoảng 2-3 tuần và giai đoạn thoái triển diễn ra ít nhất mất khoảng 3-4 tuần. Nhiều yếu tố và protein tác động lẫn nhau dẫn đến việc thu nhỏ các tế bào nang tóc, có thể gây ra chu kỳ thất bại và làm tăng số lượng nang tóc ở trong giai đoạn thoái triển (telogen) dẫn đến rụng tóc. Tình trạng này được gọi là alopecia (chứng hói đầu).

Insulin rất cần thiết cho việc duy trì nang tóc. Khi không có insulin, các nang tóc trải
qua một sự thay đổi hình thái từ quá trình chuyển từ mọc tóc sang quá trình rụng tóc. IGF- 1 là chất kích thích tăng sinh keratinocyte mạnh hơn insulin. IGF-1 có thể là một chất điều chỉnh sinh lý quan trọng của sự phát triển nang tóc và có thể đóng một vai trò lớn trong việc kiểm soát các của chu kỳ phát triển tóc.
VEGF có chức năng thúc đẩy tăng trưởng tế bào máu . bFGF (basic Fibroblast GF) giúp cho hoạt động của tế bào và sự hình thành mạch, thúc đẩy sự phát triển của các tế bào nhú ở da và góp phần thúc đày và tăng sinh của các tế bào nang lông. Trong trường hợp đối với TGF-ß, nó ức chế sự hình thành sẹo và ảnh hưởng đến sự tăng sinh tế bào và sự biệt hóa tăng trưởng, từ đó chuyển đổi sang các tế bào mới. KGF ảnh hưởng đến sự phát triển của tóc giai đoạn đầu kỳ và liên quan đến sự kết dính tế bào, sự lan rộng và sự tăng sinh.

Rốt cuộc, nguyên nhân chính gây rụng tóc trong chuyên đề này là do tác dụng của Androgen và bao hàm nhiều yếu tố ngăn chặn nó. Peptide Đồng có chức năng ức chế enzyme 5αR reductase và tăng cường độ dày cho tóc. Biotin cũng được cho là có liên quan đến rụng tóc khi bị thiếu hụt và việc giải phóng nội tiết tố nam.

Phương pháp điều trị rụng tóc

Để điều trị rụng tóc, chúng tôi đang tiếp cận phương pháp điều trị tăng tế bào nang tóc ở giai đoạn tăng triển (anagen) và giảm thiếu giai đoạn ngừng triển (catagen) và giai đoạn thoái triển (telogen). Các gen trung tâm duy trì các tế bào nang tóc ở trạng thái thoái triển (telogen) là Dkk-1 và Dkk-1 ức chế sự phát huy của protein cần thiết cho các tế bào nang tóc, dẫn đến sự chết theo chu trình của tế bào – Apoptosis. Cytokine làm tăng biểu hiện của Dkk- 1 bao gồm TGF-1, BMP2 / 4, IL-1β và tương tự, tác động của DHT và biến thể của testosteron.
Hormone testosterone bị bất hoạt hoặc ức chế enzyme 5α-reductase vì nó bị thay đổi thành DHT bởi enzyme 5α-reductase và DHT tác động lên các tế bào nang tóc để ức chế sự phân chia tế bào và khiến các tế bào nang lông chuyển sang giai đoạn thoái triển (telogen phase). Chính vì sự hoán bổ này việc gây bất hoạt hoặc ức chế 5α-reductase có thể làm giảm các triệu chứng rụng tóc và cải thiện tóc mỏng manh. Wnt /-catenin, Noggin, shh và IGF vv… đóng vai trò rất quan trọng trong việc tái tạo nang tóc. Đặc biệt, Wnt /-catenin rất quan trọng đối với việc kích hoạt và tái tạo tế bào nang tóc.
Quan điểm không thể tái tạo những sợi tóc với chứng hói đầu được thừa nhận trong khoảng 100 năm trở lại đây, nhưng vào năm 2007, một nghiên cứu của nhóm của George Cotsarelis (Ito et ah, Nature 447, 316-320) đã chứng minh được ứng dụng từ con đường báo hiệu Wnt/β-catenin pathway cho phép chúng ta có thể tái tạo lại tóc. Do đó, nếu nang tóc nhanh chóng chuyển vào giai đoạn tăng trưởng hoặc tế bào mầm nhú tóc được tạo ra từ tế bào gốc nang tóc thông qua việc kích hoạt con đường báo hiệu Wnt/β-catenin pathway, có liên quan đến chu kỳ tăng trưởng tóc và kích hoạt tế bào gốc nang tóc. Ngoài việc giải quyết vấn đề rụng tóc tiến triển nhanh, người ta còn cho rằng có thể điều trị rụng tóc và tái tạo nang tóc mới (neogenesis) ở những bệnh nhân hói đã tiến triển, và cũng đã có nhiều nghiên cứu liên quan.
Họ Wnt ( Wnt family ) là một glycoprotein được tiết ra có liên quan đến sự biệt hóa, di chuyển tế bào và tăng trưởng. Các loại protein Wnt khác nhau đã được tìm thấy. Các Wnt ligands – phối tử Wnt ngoại bào ổn định β-catenin và di chuyển nó vào nhân bằng cách kích hoạt tín hiệu Wnt qua thụ thể màng tế bào họ Frizzled

1. Testosterone được chuyển đổi thành DHT bởi 5α-R, sau đó liên kết với thụ thể
   androgen và được chuyển đến DNA của nhân tế bào.
   2. Yếu tố β-Catenin cho sự tăng trưởng tóc bị ức chế nên quá trình tổng hợp protein bị
   dừng lại
   3. Thông tin di truyền của DNA được chuyển đến mRNA và các Cell Apoptotic Factors –
   yếu tố Apoptotic tế bào (TGF-, FGF5, BMP, DKK-1, IL-1, v.v.) nó được tạo ra và truyền
   phát vào các tế bào.
   4. Cell Apoptotic Factors phá hủy yếu tố β-catenin và các tế bào xung quanh dẫn đến sự
   tự hủy diệt và apoptosis
   • Sự tăng sinh tế bào tóc dừng lại
   • Làm chậm quá trình biệt hóa tế bào và ngăn chặn sự phát triển và chuyển nhanh
   sang giai đoạn ngưng triển
   Để liên kết với yếu tố phiên mã TCF / LEF. Các phức hợp này điều chỉnh sự mã hóa
   của các gen để thực hiện các chức năng khác nhau của tín hiệu Wnt trong sự tăng sinh,
   biệt hóa và di chuyển của tế bào. Hoạt động của tín hiệu Wnt /-catenin rất quan trọng
   không chỉ với việc sản sinh và duy trì mà còn đối với sự tái tạo và phát triển nang tóc.
   Wnt3α dẫn đến tín hiệu canonical β-catenin bằng cách làm trung gian các đường dẫn tín
   hiệu Wnt chính tắc, ảnh hưởng đến sự phát triển của tóc và duy trì cân bằng nội môi của
   các tế bào sắc tố melanocytes nang tóc.

►Bình thường hóa chu kỳ sinh trưởng của tóc – Kích hoạt tế bào gốc từ da đầu đến
giai đoạn tăng trưởng bằng cách yếu tố tăng trưởng cao
► Kích hoạt tế bào gốc xung quanh nang lông
• Cytokine hoạt động trên các tế bào gốc (stem cell) trong khu vực Bulge để điều chỉnh
BMP và phân hóa tế bào gốc.
• Tế bào gốc được biệt hóa thành tế bào gốc tiền thân (progenitor cell), di chuyển đến
bóng tóc (hair bulb) và sau đó biệt hóa thành tế bào của từng bộ phận của nang
lông. ► Sự tăng sinh của các tế bào xung quanh tế bào mầm nhú xảy ra.
• Noggin và các yếu tố tăng trưởng (growth factor) các cytokine kích thích
tăng trưởng (growth stimulating cytokines), được tiết ra trong mầm nhú và
các tế bào xung quanh.
• Khi tín hiệu của Wint / β-catenin tín hiệu tăng trưởng tóc được kích hoạt, sự
tăng trưởng của cytokine và tổng hợp protein được thúc đẩy và sự tăng sinh tế
bào bắt đầu.
► Các bóng – bulb mới được hình thành.
► Sau khi hình thành nang lông, hình thành không có lõi bên trong (IRS) và phần tóc
nhú lên khỏi da đầu (HS) bắt đầu và tóc mới mọc lên. Phát triển cho đến giai đoạn
ngưng triển
► Apoptosis xảy ra trong Bulb và ORS

Cơ chế hình thành tóc

Các cytokine tiêu biểu cho sự ảnh hưởng đến việc phát triển và thoái hóa của tóc cụ
thể là Wnt và BMP (Bone Morphogenetic Protein). Wnt có liên quan đến sự phát
triển của tóc, nó được tiết ra từ cuối giai đoạn ngưng triển đến cuối kỳ của giai đoạn
tăng trưởng. BMP, một chất thoái hóa tóc, được giải phóng trong giai đoạn ngưng
triển và trong suốt thời gian còn lại.

• G FI – Tăng trưởng mô tóc
  – Thúc đẩy tăng sinh nang lông và
  ức chế sự chết
  • VEGF- Thúc đẩy sự phát triển
  của các tế bào mầm nhú
  – Sự tồn tại và duy trì nội mô mạch
  máu
  • bFGF- Thúc đẩy sự phát triển
  của các tế bào mầm nhú
  – Thúc đẩy và tăng sinh phân
  chia tế bào mầm nang tóc

Copper Peptide- Tăng cường độ dày cho tóc, chức năng ức chế men 5αR
• IDP2, IDP5 – Thúc đẩy tổng hợp protein và tái tạo tế bào tóc.
• Thúc đẩy tăng trưởng tóc bằng cách Thúc đẩy phân chia tế bào tóc.
• FGF(Fibroblast growth factor) – Sửa chữa mô, sản xuất Collagen, sản xuất axit
hyaluronic,
Thúc đẩy sự tăng sinh của nhiều tế bào khác.
• EGF(Epidemal growth factor) – Thúc đẩy sự phát triển của các tế bào biểu mô, sự hình
thành mạch, Thúc đẩy quá trình lành vết thương.
• VEGF(Vascular endothelial growth factor) – Tăng sinh, hình thành mạch của các tế
bào nội mô mạch máu.
• TGF-α (Transforming growth factor- α) – Đóng vai trò quan trọng trong việc chữa lành
vết thương.
• TGF-ß(Transforming growth factor-ß) – Thúc đẩy sự tăng sinh, hình thành mạch và
chữa lành vết thương của các tế bào nội mô
biểu mô và mạch máu

• NGF(Nerve Growth Factor) – Thúc đẩy sự phát triển thần kinh, thúc đẩy sự tồn tại của tế
bào thần kinh
• IGF- I (Insulin-like Growth Factor- I ) – Thúc đẩy sự tăng sinh tế bào giống Insulin I
• IGF- II (Insulin-like Growth Factor-II) – Thúc đẩy sự tăng sinh tế bào giống Insulin II