Virus HPV – Hình thái, phân loại, chẩn đoán và điều trị

Virus HPV là gì?

Virus HPV (Human papilloma virus)  là virus gây u nhú, sùi mào gà ở cơ thể người. Một số HPV, ví dụ: HPV-16 có thể gây ung thư biểu mô (carcinoma), đặc biệt gây ung thư cổ tử cung. Có khoảng 100 chủng loại virus HPV, trong đó có khoảng hơn 40 chủng loại gây bệnh ở hậu môn và cơ quan sinh dục.

Tính Chất virus

Hình thái – Cấu trúc

HPV là những virus nhỏ, không có màng bọc ngoài, DNA sợi đôi dạng vòng và nucleocapsid đối xứng xoắn ốc,  có đường kính 50-55 nm, capsid gồm 72 tiểu đơn vị capsomer.

Bộ gen của virus HPV chứa khoảng 8.000 cặp base, phân thành 3 vùng:

• Vùng điều hòa dài LCR : chiếm 10% chiều dài bộ gen, là vùng biến động nhất trong bộ gen HPV.
• Vùng gen sớm: gồm 6 gen, ký hiệu là El, E2, E3, E4, E5, E6 và E7.
• Vùng gen muộn: gồm 2 gen, ký hiệu là L1 và L2.

Hai gen sớm E6 và E7, đặc biệt gen E6 và E7 của những týp HPV có nguy cơ cao là những gen gây ung thư.

Phân loại

Virus HPV cùng với polyomavirus và virus sv 40 là những thành viên của họ papovavirus. Các thành viên này có hình thái virion giống nhau nhưng khác nhau về tổ chức bộ gen và tính kháng nguyên.

Dựa trên sự phân tích các đoạn DNA có thể phân loại được hơn 100 týp HPV. Nếu trình tự nucleic acid khác biệt hơn 10%, HPV được xếp vào những týp (hay còn gọi là genotyp) khác nhau. Các týp này được đánh số 1, 2, 3, … theo trình tự thời gian phát hiện, không liên quan đến sự phát triển chủng loại (phylogeny). Khi trình tự nucleic acid khác nhau từ 2 đến 10%, HPV được phân thành các thứ týp (subtype); gọi là các biến thể (variant) khi sự khác biệt không quá 2%.

Các týp Virus HPV được chia thành 2 nhóm dựa trên khả năng gây ung thư:

• Nhóm “nguy cơ thấp” (low-risk): chỉ gây mụn cóc và khối u lành tính do bộ gen của chúng tồn tại độc lập với tế bào chủ. Ví dụ: type 1, 6, 42, 43, … Có một số type thường gây nhiễm một số loại mô. Ví dụ, mụn cóc ở da chủ yếu do HPV-1 đến HPV-4 gây ra, trong khi mụn cóc sinh dục thường do HPV-6 và HPV-11 gây ra.
• Nhóm “nguy cơ cao” (high-risk): bao gồm những type có khả năng gắn xen DNA của chúng vào bộ gen của người, làm rối loạn sự phân chia tế bào dẫn đến hình thành các khối u ác tính. Mối liên quan giữa HPV và ung thư cổ tử cung được đề cập lần đầu tiên vào những năm 70. Những yếu tố nguy cơ chính là type HPV (16, 18, 31, 45), lớn tuổi và mức độ tổn thương cổ tử cung.

Khoảng 40 loại virus HPV gây nhiễm đường sinh dục.

Sự đề kháng

Virus HPV bền với nhiệt và nơi khô ráo. Chúng có thể tồn tại ở tế bào biểu mô chết bị bong ra và có thể tiếp tục gây nhiễm.

Chu kì tăng trưởng

Chu kỳ tăng trưởng của virus HPV chưa được hiểu rõ do virus không tăng trưởng được hoặc tăng trưởng rất yếu trong nuôi cấy tế bào. Ở người, có thể tìm thấy các tiểu thể virus nhiễm vào tế bào vẩy biệt hóa cao ờ các mô hơn là ở các tế bào cơ bản. Trong các tế bào ác tính, DNA của HPV tích hợp vào DNA tế bào ký chủ làm thay đổi cấu trúc bộ gen HPV, do đó gen E1 và E2 mất khả năng ức chế gen E6 và E7, gây hậu quả là gia tăng sự chuyển sản tế bào.

Sinh bệnh học

Virus HPV nhiễm vào các tế bào biểu mô vẩy và tạo ra không bào đặc biệt trong bào tương tế bào. Các tế bào này được gọi là tế bào rỗng (keilocytes), có nhân to, đa nhân và là dấu hiệu tiêu chuẩn của tế bào nhiễm virus HPV. Phần lớn các mụn cóc đều lành tính và không diễn tiến thành ác tính. Tuy nhiên, tình trạng nhiễm HPV liên quan đến ung thư tế bào biểu mô cổ tử cung và dương vật. Gen E6 và E7 mã hóa cho protein E6 và E7. Các protein này có vai trò rất quan trọng trong quá trình phát sinh ung thư ở người do chúng gắn kết với protein p53 và pRB, làm mất khả năng ức chế tăng trưởng khối u của các protein này. Protein E6 và E7 của HPV týp 16 liên kết với protein p53 và pRB mạnh hơn protein E6 và E7 của các týp HPV không sinh ung thư, do đó týp 16 thường gây ung thư hơn các týp khác.

Ung thư cổ tử cung có thể xuất hiện sau sơ nhiễm HPV từ 1-20 năm.

Miễn dịch học

Cả hai loại miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào đều được tạo ra do nhiễm virus và góp phần giới hạn diễn tiến tự nhiên của mụn cóc. Ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, ví dụ: bệnh nhân AIDS, mụn cóc lan rộng hơn, những phụ nữ nhiễm HIV có tỉ lệ ung thư cổ tử cung rất cao.

Biểu hiện lâm sàng

Biểu hiện nổi bật là u nhú ở các cơ quan khác nhau. Những u nhú này do các týp HPV đặc hiệu gây ra. Ví dụ, u nhú da và bàn chân chủ yếu do HPV-1 đến HPV-4 gây ra, trong khi mụn cóc sinh dục hay còn gọi là bệnh mào gà (condylomata acuminatum) chủ yếu do HPV-6 và HPV-11 gây ra. Ung thư cổ tử cung, dương vật và hậu môn cũng như các tổn thương tiền ác tính khác gọi là tân sinh trong biểu mô liên quan tới tình trạng nhiễm HPV-16 và HPV-18. Những tổn thương tiền ác tính âm thầm của cổ tử cung và dương vật có thể được phát hiện bằng cách quan sát cổ tử cung sau khi bôi acid acetic.

Chẩn đoán phòng thí nghiệm

Có thể chẩn đoán nhiễm virus HPV dựa trên các biểu hiện lâm sàng. Tuy nhiên các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm virus HPV vẫn rất cần thiết, giúp khẳng định tình trạng nhiễm HPV và nhận biết týp HPV gây nhiễm.

Khác với việc chẩn đoán nhiều loại virus gây bệnh khác, kỹ thuật nuôi cấy virus từ các mô bệnh và phát hiện kháng thể trong huyết thanh chưa được sử dụng đối với chẩn đoán nhiễm virus HPV. Các xét nghiệm thường được sử dụng là:

Xét nghiệm Papanicolaou (Pap) test (phết mỏng cổ lử cung)

Phết tế bào cổ tử cung lên lam kính, nhuộm và soi dưới kính hiển vi. Nếu nhiễm virus HPV, sẽ thấy sự hiện diện của các tế bào rỗng (koilocyte), đây là những tế bào có nhân tăng sắc và cuộn lại, có quầng sáng quanh nhân do bào tương bị thoái hóa. Pap test giúp tầm soát nhiễm HPV định kỳ hàng năm, nếu kết quả âm tính trong ba năm liên tiếp thì chỉ cần tiến hành lại mỗi ba năm. Tuy nhiên Pap test có độ nhạy không cao và hơn nữa, test này không giúp phân biệt được các týp HPV.

Xét nghiệm sinh học phân tử

Hiện nay, phương pháp sinh học phân tử phát hiện đoạn gen đặc hiệu của virus HPV (HPV-DNA) trong bệnh phẩm được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễm HPV ở mọi giai đoạn bệnh do có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn Pap test. Phương pháp sinh học phân tử còn cho phép xác định týp HPV, định nhóm HPV nguy cơ cao / thấp và định lượng HPV. Có thể sử dụng các phương pháp sau đây:

• Phương pháp PCR (polymerase Chain reaction) cho phép phát hiện HPV-DNA với độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao và được sử dụng rộng rãi trong các phòng xét nghiệm sinh học phân tử về mặt lý thuyết, PCR có khả năng phát hiện một bản sao (copy) của trình tự đích trong bệnh phẩm.
• Phương pháp Real-time PCR là một công cụ chẩn đoán có độ nhạy, độ đặc hiệu và tính khả thi cao để phát hiện nhiễm HPV và định týp HPV. Phương pháp Real-time PCR được sử dụng với mục đích chính là chẩn đoán nhiễm HPV, có kết quả nhanh và không cho dương tính giả do ngoại nhiễm của phương pháp PCR. Với mục đích định týp HPV, phương pháp Real-time PCR chỉ xác định được một số ít týp HPV (4-5 týp thường gặp nhất) trong một xét nghiệm.
• Phương pháp Reverse dot blots (Lai phân tử) xác định được hàng chục týp HPV khác nhau trong cùng một phản ứng. Một người có thể nhiễm một hoặc đồng nhiễm nhiều týp HPV, được thể hiện khi đọc kết quả phản ứng trên mẫu bệnh phẩm.
• Phương pháp Sequencing (Giải trình tự) phát hiện được tất cả các loại týp HPV nếu hiện diện trong bệnh phẩm. Kỹ thuật này chưa phải là một xét nghiệm HPV thường quy do giá thành xét nghiệm cao nhưng lại không phát hiện được các trường hợp đồng nhiễm nhiều týp HPV trong cùng một phản ứng.

Các xét nghiệm nêu trên nhằm chẩn đoán tình trạng nhiễm virus HPV và xác định týp HPV gây nhiễm. Trên thực tế, không phải trường hợp nhiễm HPV nào cũng diễn tiến đến ung thư. Đối với ung thư cổ tử cung, một số “dấu ấn sinh học” (biomarker) đang được tích cực nghiên cứu để phát hiện sớm diễn tiến ung thư cổ tử cung do virus HPV; đáng chú ý trong số đó là: protein E6/E7 HPV “nguỵ cơ cao” từ virut, pl6INK4A (protein ”ngăn chặn khối u”) và Ki-67 (dấu ấn của sự tăng sinh tế bào) từ tế bào cổ tử cung.

Dịch tễ học

Virus HPV được truyền chủ yếu bởi sự tiếp xúc qua da và qua đường sinh dục. Mụn cóc sinh dục nằm trong số các bệnh lây truyền qua đường sinh dục thường gặp nhất. Mụn cóc da thường gặp hơn ở trẻ em và thanh niên, có khuynh hướng giảm dần ở lứa tuổi lớn hơn. Người mẹ bị nhiễm virus HPV đường sinh dục có thể truyền virus HPV cho con lúc sinh, trẻ sinh ra bị u nhú thanh quản, hầu họng. HPV cũng có thể nhiễm từ người này sang người khác do dùng chung quần áo bị lây nhiễm, dụng cụ cắt móng tay, … Một số loài động vật nhiễm một số týp HPV nhưng những virus này không phải là nguồn nhiễm bệnh cho người.

Nhiễm HPV týp nguỵ cơ cao là nguyên nhân chính gây ung thư cổ tử cung: HPV-16 chiếm tỉ lệ 50% số ung thư cổ tử cung trên thế giới, HPV-16 và HPV-18 là týp gây ung thư cổ tử cung chủ yếu. Ung thư cổ tử cung là loại ung thư hay gặp thứ hai ở phụ nữ trên toàn thế giới. Hàng năm xuất hiện khoảng 500.000 trường hợp mới và có khoảng 230.000 người tử vong. Số người ung thư cổ tử cung ở châu Á chiếm một nửa tổng số trường hợp trên toàn thế giới. Tần suất nhiễm các type HPV khác nhau ở các vùng địa lý khác nhau nhưng HPV-16 và HPV-18 thường gây ung thư ở khắp nơi trên thế giới.

Ở Việt nam đã có nhiều công bố về tình hình nhiễm virus HPV trên các nhóm đối tượng khác nhau, đối với bệnh nhân ung thư, tỉ lệ nhiễm khá cao (39% trong số các bệnh nhân ung thư amiđan được khảo sát) so với các nhóm đối tượng khác (khoảng 10% ở nhóm phụ nữ đến khám phụ khoa tại các cơ sở y tế) và có thể đơn nhiễm hoặc đa nhiễm với các týp HPV nguy cơ cao.

Điều trị

Thường dùng podophillin để điều trị mụn cóc sinh dục; a-interferon cũng hiệu quả và phòng ngừa tái nhiễm tốt hơn so với những điều trị không dùng thuốc kháng virus. Nitrogen lỏng thường được dùng để điều trị mụn cóc ở da. Mụn cóc bàn chân có thể được cắt bỏ bằng ngoại khoa hoặc xử lý đốt bằng acid salicylic.

Phòng ngừa

Sau nhiều năm nghiên cứu, vaccin ngừa nhiễm virus HPV đã được chính thức lưu hành tại Hoa kỳ từ tháng 6/2006, đến nay đã xuất hiện ờ nhiều quốc gia trên thế giới. Tại Việt nam, vaccin ngừa nhiễm virus HPV đã được Bộ Y tế cho phép lưu hành từ ngày 24/7/2008. Vaccin được sản xuất từ protein capsid L1 của HPV týp 16, 18 (và có thể thêm týp 6, 11) làm giảm có ý nghĩa tần suất nhiễm cả hai virus này và tân sinh trong biểu mô cổ tử cung do nhiễm virus HPV. Nên chích ngừa cho trẻ em gái trước độ tuổi quan hệ tình dục vì vaccin chỉ hiệu quả cao khi trẻ chưa nhiễm týp HPV nào có trong vaccin.

Hiện chưa rõ vai trò của phẫu thuật mổ sinh để ngừa nhiễm virus HPV từ người mẹ có mụn cóc sinh dục sang trẻ lúc sinh.

Copy ghi nguồn: https://tapchiyhocvietnam.com/