Vị trí liên kết mới có thể là 1 phần quan trọng của quá trình liên quan đến việc virus lây nhiễm vào tế bào người, đưa đến 1 mục tiêu mới có thể can thiệp.
Vị trí liên kết mới cũng được cho là quan trọng đối với nhiều dạng đột biến khác nhau của vi rút vì nó gặp trên 1 phần của protein đột biến thường xuyên đột biến.
Vị trí mới được gọi là vùng tận cùng N, tạo điều kiện thuận lợi cho việc liên kết protein đột biến của virus với heparan sulphat trên bề mặt tế bào người, thường là bước đầu tiên trong chuỗi tương tác mà virus cần bắt đầu lây nhiễm và xâm nhập vào tế bào.
Zachariah Schuurs, Tiến sĩ, Đại học Công nghệ Queensland (QUT), Brisbane, Australia, đang sử dụng các mô hình mô phỏng tính toán, cố gắng xác định các tác nhân có thể ngăn chặn sự liên kết của protein đột biến với heparan sulfat, với các phân tử loại heparin là ứng cử viên chính.
Nghiên cứu được báo cáo gần đây trên Tạp chí Computational and Structural Biotechnology Journal.
Vai trò của glycoprotein tăng đột biến SARS-CoV-2 trong việc lây nhiễm vi-rút khiến nó trở thành mục tiêu chính của sự phát triển của các loại thuốc và vắc-xin kháng vi-rút.
Việc hiểu được các đột biến cụ thể trong glycoprotein này có thể ảnh hưởng đến việc lây nhiễm vi rút là 1 phần quan trọng của quá trình khám phá thuốc.
Tác giả cao cấp Neha Gandhi, Tiến sĩ, Trung tâm QUT Centre for Genomics and Personalised Healt, protein đột biến liên kết với thụ thể ACE2 trên tế bào người giúp xâm nhập vào các tế bào đó. Bằng chứng gần đây thấy thụ thể heparan sulphat proteoglycan trên chất nền ngoại bào của tế bào người cũng tham gia vào tương tác này.
Protein tăng đột biến trên virus SARS-CoV-2 được bao phủ bởi 1 lớp đường. Lá chắn glycan này mang điện tích dương và thu hút thụ thể proteoglycan heparan sulfat tích điện.
Protein đột biến COVID-19 liên kết với thụ thể heparan sulfate trên nhiều vị trí trên toàn bộ protein đột biến.
Có 2 vị trí liên kết đối với proteoglycan heparan sulfat trên protein đột biến được biết đến. 1 được gọi là vị trí liên kết thụ thể, cũng là vị trí liên kết với ACE2. 2 được gọi là địa điểm phân cắt furin.
Vị trí liên kết thứ 3 được gọi là vùng đầu cuối N có thể là quan trọng nhất, vì nó là vị trí của hầu hết các chủng biến thể. Các đột biến gặp tại vị trí này. Các nhà nghiên cứu tin vị trí đặc biệt này thích hợp với các đột biến của chủng vi rút Nam Phi (B.1.351).
Nếu chúng ta hiểu được cách thức liên kết của heparan sulfat proteoglycan với protein đột biến, chúng ta có thể sử dụng các phân tử tương tự ức chế sự tương tác đó.
Các nhà nghiên cứu đang tập trung vào các phân tử tương tự như heparin ngăn chặn sự tương tác.
Phân tử heparin, đến từ cùng họ với heparan sulfat proteoglycan nhưng có hóa học lưu huỳnh hơi khác nhau, có thể liên kết với thụ thể vùng đầu N này
Heparin được sử dụng như 1 chất chống đông máu trong thực hành lâm sàng là quá nhỏ so với việc trở thành 1 chất ức chế hiệu quả.
Các nhà nghiên cứu đang tìm kiếm 1 phân tử lớn hơn có thể trải dài trên tất cả các vị trí liên kết của heparan sulfat proteoglycan trên protein tăng đột biến SARS-CoV-2.
Thuốc chống đông máu heparin tiêu chuẩn chỉ có 5 loại đường. Chúng tôi thử nghiệm 1 phân tử heparin có 16 loại đường, có kích thước trung bình. Nhưng lý tưởng nhất sẽ cần 1 thứ còn lớn hơn thế nữa.
Các phân tử bắt chước cấu trúc 3D của heparin với các hóa chất lưu huỳnh khác nhau có thể là thuốc kháng vi-rút phổ rộng tiềm năng đối với COVID-19 và các mối đe dọa vi-rút mới nổi khác thông qua tương tác trực tiếp với chính vi-rút.
Tầm quan trọng của việc tính đến lá chắn glycan khi tiến hành mô phỏng hoạt động phân tử của protein đột biến SARS-CoV-2, vì nó có thể hoạt động ngăn chặn sự liên kết với các vùng nhất định của protein và tương tác trực tiếp với 1 số phối tử được gắn kết. Các tương tác như vậy có thể bỏ sót khi tiến hành các nghiên cứu mà không có quá trình glycosyl hóa.
Bằng cách xem xét lá chắn glycan, dự đoán các vị trí quan trọng liên quan đến tương tác phân tử và khả năng nhận dạng miễn dịch được cải thiện.
Có 2 chất bắt chước heparan sulfat hiện đang được phát triển với các chỉ định khác. Đây là SR123781 của Sanofi và 1 sản phẩm được gọi là PI-88, được cho là có tác dụng kháng vi rút chống lại vi rút Dengue và viêm não do flavivirus.
Những cách thay thế mà heparin và heparan sulfat bắt chước có thể góp phần điều trị COVID-19, ngoài việc ngăn ngừa đông máu và hình thành vi huyết khối.
Tên bài:
Can Heparin Play a Role in Stopping COVID-19 Variants?
Sue Hughes
July 21, 2021
Medscape.com.
