Hai vị nghiên cứu gia tiên phong trong việc phát hiện ra cơ chế hoạt hóa tế bào T gây độc và phát triển các kháng thể ngăn chặn hiện tượng kiềm hãm tế bào lympho T là Giáo sư James Allison, Hoa Kỳ, và Giáo sư Tasuku Honjo, Nhật Bản, gần đây vừa được trao giải thưởng Nobel 2018 ngành Sinh lý hay Y học bởi Hội đồng Nobel ở Viện Karolinsk, Stockholm, Thụy Điển [1].
Sự phát triển của ung thư liên quan đến hiện tượng ức chế miễn dịch
Các tế bào ung thư phát triển mạnh trên bệnh nhân nhiễm HIV hoặc người bệnh điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng [2]. Miễn dịch liệu pháp đã được sử dụng hơn một trăm năm nay thông qua các cố gắng thực hiện trên bệnh nhân nhiễm trùng nhầm mục đích hoạt hóa hệ thống miễn dịch, đến lượt nó sẽ tiêu diệt các tế bào ác tính.
Hoạt hóa tế bào T đòi hỏi các thụ thể trên tế bào T gắng kết với các cấu trúc trên các tế bào miễn dịch khác nhận ra đây là tế bào “lạ”.
Phát hiện của hai vị giáo sư
Giáo sư James Allison đã chứng minh CTLA-4 có tác dụng kiềm hãm tế bào T khi ức chế chất gia tốc này [3]. Kết quả là, các kháng thể kháng trực tiếp CTLA-4 sẽ ức chế chức năng kiềm hãm và dẫn đến hoạt hóa tế bào T để có thể giúp các tế bào T này hồi phục khả năng tiêu diệt các tế bào ung thư. Một vài năm trước phát hiện của Giáo sư Allison, Giáo sư Tasuku Honjo khám phá ra PD-1, một loại protein khác biểu hiện trên bề mặt tế bào T và đã cho thấy được ở PD-1, tương tự như CTLA-4, chức năng kiềm hãm tế bào T, nhưng theo một cơ chế hoạt động khác. Khi nghiên cứu hiện tượng chết theo chương trình ở chuột “hybridoma” và các nguyên bào tạo máu, giáo sư Honjo và nhóm nghiên cứu đã xác định một loại gen mà họ đặt tên là “programed death 1 gene (PD-1 gene)” mã hóa cho một loại thụ thể bề mặt của siêu họ globulin miễn dịch [4]. Sau đó, các nhà nghiên cứu này khám phá ra một loại ligand (PD-L1) là một thành viên trong gia đình tế bào trình diện kháng nguyên có tác dụng ức chế đáp ứng tế bào T CD8 [5]. Tiếp đến, người ta tìm thấy các tế bào ung thư biểu hiện ligand chết theo chương trình 1 hoặc 2 (PD-L1, PD-L2) trên bề mặt gắn kết với các thụ thể chết theo chương trình 1 trên tế bào T CD8 và từ đó sử dụng hệ thống ức chế miễn dịch tự nhiên để bất hoạt các tế bào T CD8. Như một hệ quả các kháng thể kháng PD-1 hoặc PD-L1 có thể hồi phục khả năng miễn dịch của các tế bào T CD8 và qua đó có được khả năng tấn công và tiêu diệt các tế bào ung thư.
Nhờ vào các công trình tiên phong của Giáo sư Allison, Giáo sư Honjo và cộng sự, việc sử dụng chốt kiểm soát miễn dịch đã được chấp thuận cho các ứng dụng lâm sàng tiêu chuẩn trong nhiều loại u ác tính, bao gồm ung thư phổi, ung thư thận, lymphoma và melanoma.
