Phân loại kháng sinh

Càng ngày người ta càng phát hiện thêm nhiều kháng sinh mới. Ngoài thị trường, tên gọi rất khác nhau dễ làm ta lầm lẫn. Nhưng trong các thuốc kháng sinh này, có nhiều thuốc có cấu trúc hóa học giống nhau, do đó chúng có chung cơ chế tác động và hoạt phổ tương tự nhau. Dựa trên cơ sở của tính đặc hiệu dược lý người ta có thể xếp kháng sinh theo các họ như sau:

Sulfonamides, β-lactams, Aminoglycosides, Tetracyclines, Chloramphenicol, Macrolides, Lincosamide, Polypeptides, Glycopeptides, Quinolones và một số nhóm khác: Daptomycin, Streptogramins, Oxazolidinones, Novobiocin, Fusidic acid, Nitrofurans, Glycylcyclines, Dapsone, Metronidazole và một số thuốc chống lao như Rifapin, Isoniazid, Ethambutol, Aminosalic acid, Pyrazinamide.

Ngay trong một họ, hoạt phổ cũng khác nhau, tính chất dược lý và khả năng dung nạp của từng thuốc cũng khác nhau làm cho mỗi thuốc có ưu điểm riêng, xếp loại kháng sinh theo họ và hoạt phổ của kháng sinh bước đầu đã giúp ta chọn thuốc kháng sinh để chữa bệnh, đồng thời giúp ta tránh sử dụng liên tiếp hai thuốc kháng sinh trong cùng một họ, vì dùng như thế nói chung không có tác dụng.

SULFONAMIDES

Là một nhóm có nhiều loại kháng sinh khác nhau, cấu trúc cơ bản là: (xem hình). Các loại Sulfonamides khác nhau ờ gốc R, do đó chúng khác nhau về tính chất sinh lý, dược động học và tính kháng khuẩn.

Những loại Sulfonamides hòa tan như Trisulfapyrimidines,

Sulfisoxazole được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa sau khi uống.

Các Sulfonamides ờ dạng muối sodium có thể được sử dụng bằng đường tiêm. Phần lớn được bài tiết nhanh qua đường tiểu, nhưng 1 số loại lại bài tiết chậm và có thể gây độc cho cơ thể như Sulfamethoxypyridazine. Sự phối hợp 5 phần sulfamethoxazole và 1 phần trimethoprim tạo nên thuốc Trimethoprim-sulfamethoxazole, một loại thuốc được sử dụng rộng rãi hiện nay để điều trị 1 số bệnh nhiễm khuẩn.

Những Sulfonamides không hòa tan như Phtalysulfathiazole, Succinyl sulfathiazole rất ít được hấp thu qua đường ruột, thường được dùng để ức chế vi khuẩn trong lòng ruột chuẩn bị cho các trường hợp giải phẫu ruột già.

Về mặt lý luận các loại sulfonamides có hoạt phổ kháng khuẩn rộng, nghĩa là có tác động phần lớn với với vi khuẩn Gram dương, vi khuẩn Gram âm, chlamydia, nocardia và một số động vật đơn bào. Tuy nhiên ngày nay phần lớn các loại vi khuẩn này đã kháng sulfonamides.

Cơ chế tác động của thuốc là do thuốc có cấu trúc giống chất chuyển hóa cần thiết của vi khuẩn nên gâỵ ra hiện tượng ức chế cạnh tranh làm cho vi khuẩn không tổng hợp được những nguyên liệu cần thiết. Chất chuyển hóa đó là PABA.

β-LACTAMS

Gọi là β-lactams vì phân từ của chúng có một vòng β-lactam.

Họ này gồm có Penicillin và Cephalosporin, Monobactam và Carbapenem.

PENICILLINS: các thuốc Penicillins có một nhân chung là 6-aminopenicillanic acid hợp bởi hai chu trình β-lactam và thiazolidine. Các Penicillin khác nhau ở gốc R gắn vào nhân.

Penicillin G: được Fleming phát minh từ năm 1928. Sau đó Florey và Chain đưa vào chữa bệnh năm 1941. Thuôc này còn được gọi là benzyl-penicillin. Penicillin G được hình thành qua quá trình lên men nấm Penicillium notatum hoặc Penicillium chrysogenum.

Penicillin G có hoạt phổ kháng khuẩn giới hạn, thuốc chỉ có tác dụng đối với các cầu khuẩn Gram dương và Gram âm, các trực khuẩn Gram dương, các Haemophilus, một số Moraxella và Pasteurella. Các vi khuẩn Gram âm như vi khuẩn đường ruột, Pseudomonas.. .penicillin G không có tác dụng. Penicillin G bị dịch vị phá hủy nên không dùng bằng đường uống. Thuốc cũng bị phá hủy bởi enzyme penicillinase, một loại β-lactamase làm mờ chu trình /7-lactam, chuyển penicillin thành penicillinoid acid, một chất không có tác dụng. Những vi khuẩn sản xuất được penicillinase thì kháng penicillin G.

Các loại penicillin khác: người ta đã tìm được nhiều loại penicillin không có nhược điểm như penicillin G. Để có được penicillin đó, người ta tìm cách thay đổi chuỗi bên bằng cách cho thêm các chất khởi động khác nhau vào các nuôi cấy của Penicilium để dựa vào sinh tổng hợp tự nhiên. Bằng cách này người ta đã tìm được phenoxymethyl penicillin (Penicillin V) không bị dịch vị phá hủy và có thể dùng bằng đường uống.

Từ 1959, người ta đã tổng hợp được penicillin bán tổng hợp bằng cách dùng amidase phá hủy chuỗi bên của penicillin G để chỉ còn lại nhân, từ nhân này người ta gán chuỗi bên bằng phương pháp hóa học. Dựa vào kỹ thuật bán tổng hợp, người ta đã điều chế được nhiều loại penicillins mới có hoạt tính cao, có hoạt phổ rộng, tác động đến cả các loại vi khuẩn Gram âm. Từ 1986, người ta đã xếp các penicillins quan trọng về mặt lâm sàng thành 4 nhóm:

• Nhóm có tác động cao chống vi khuẩn Gram dương, cầu khuẩn Gram âm, Spirochetes và một số vi khuẩn khác, nhưng bị hủy bởi β-lactamase và không bền với acid (thí dụ penicillin G).
• Nhóm không bị hủy bởi β-lactamase, có tác động chống vi khuẩn Gram dương thấp hơn nhóm trên và không có tác động chống vi khuẩn Gram âm (thí dụ: Nafcillin).
• Nhóm tác động cao chống cả vi khuẩn Gram dương lẫn vi khuẩn Gram âm nhưng bị hủy bởi β-lactamase (thí dụ Ampicillin, Piperacillin)
• Nhóm không bị hủy bởi dịch vị, thích hợp để uống (ví dụ: penicillin V, Cloxacillin, Amoxcillin)

Cơ chế tác động: Penicillin gắn vào các thụ thể PBPs cùa tế bào, ức chế nhiệm vụ tổng hợp peptidoglycan, giai đoạn tiếp theo là loại bỏ hoặc làm bất hoạt các chất ức chế cùa enzyme tự ly giải (autolytic enzymes) ở bên trong tế bào. Điều này làm hoạt hóa autolytic enzymes khiến tế bào bị ly giải. Các vi khuẩn khiếm khuyết chức năng tự ly giải thì bị ức chế chứ không bị giết bởi các thuốc β-lactams, chúng được gọi là được dung nạp (tolerant).

CEPHALOSPORINS

Những thuốc được sử dụng trong chữa bệnh thuộc nhóm này đều là những dẫn xuất bán tổng hợp từ Cephalosporin C, một kháng sinh tự nhiên do nấm Cephalosporium sản xuất. Nhân của Cephalosporins là 7-aminocephalosporamic acid, gần giống với nhân của Penicillins. Khi thay đổi gốc R ta có nhiều loại Cephalosporin khác nhau.

Cơ chế tác động: tương tự Penicillin.

Hiện nay Cephalosporins được xếp thành 5 loại chính, còn gọi là 5 thế hệ.

• Thế hệ 1: gốm các thuốc như Cephalexin, Cephradine, Cefazolin, Cefadroxil… Các thuốc thế hệ 1 tác động cao với cầu khuẩn Gram dương, ngoại trừ Enterococci và Staphylococci kháng methicillin (Methicillin Resistant Staphylococci),có tác động ở mức trung bình với một số trực khuẩn Gram âm chủ yếu là coli, Proteusvà Klebsiella.Cầu khuẩn kỵ khí thường nhạy với thuốc, nhưng trực khuẩn kỵ khí Bacteroides fragilis thì không. Không có thuốc nào thuộc thế hệ 1 thấm được vào hệ thần kinh trung ương nên không hiệu quả trong việc điều trị viêm màng não.
• Thế hệ 2: gồm các kháng sinh như Cefaclor, Cefonicid, Ceprozil, Cefuroxime… Hai điểm mạnh so với Cephalosporins thế hệ 1 là Cephalosporins thế hệ 2 có tác động lên cả vi khuẩn Gram dương lẫn Gram âm và kháng được các /Mactamase cổ điển, nhưng không tác động với Pseudomonas và Cephamycin gồm các kháng sinh như Cefoxitin, Cefotetan, Cefmethazole, Flomoxef, có nguồn gốc từ nấm Actinomyces nhưng có phổ kháng khuẩn tương tự như Cephalosporins thế hệ 2 nên được xếp vào nhóm Cephalosporins thế hệ 2. Cefoxitin và Cefotetan có tác động cao với vi khuẩn kỵ khí B.fragilis và thường được sử dụng trong các nhiễm trùng hỗn hợp kỵ khí như viêm phúc mạc, viêm vùng chậu.

• Thế hệ 3: gồm các kháng sinh như Cefcapene, Cefdinir, Cefetamet, Cefotaxime, Cefipodoxime, Ceftriaxone, Cefoperazone, Ceftazidime… Cephalosporins the hệ 3 giảm tác động với cầu khuẩn Gram dương ngoại trừ pneumoniae, nhưng có tác động cao với các trực khuẩn Gram âm kể cả Pseudomonas(như Ceftazidime và Cefoperazone). Do đó các thuốc thế hệ 3 rất hữu ích dùng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng nằm viện. Ngoài ra nhiều Cephalosporins thế hệ 3 (trừ Cefoperazone) có khả năng đến được hệ thần kinh trung ương nên thường được sử dụng để điều trị viêm màng não mủ do trực khuẩn Gram âm.
• Thế hệ 4: Gồm các kháng sinh như Cefclidine, Cefepime, Cefpirome, ..là những kháng sinh có hoạt phổ rộng. Với vi khuẩn Gram dương tác động của thuốc tương tự với Cephalosporins thế hệ 1. Với vi khuẩn Gram âm, thuốc đề kháng β-lactamases cao hơn Cephalosporins thế hệ 3, và có thể xuyên qua hàng rào máu màng não nên hiệu quả trong điều trị viêm màng não. Thuốc cũng thường được sử dụng để điều trị Pseudomosas aeruginosa.
• Thế hệ 5: là các Cephalosporins có thêm tác dụng kháng khuẩn hiệu quả trên tụ cầu kháng methicillin. Có 2 kháng sinh là Ceftobiprole và Ceftaroline, trong đó Ceftabiprole có tác dụng được trên Pseudomonas và cầu khuẩn đường ruột kháng Vancomycin (VRE: Vancomycin Resistant Enterococci), còn Ceftaroline không có tác dụng này.

MONOBACTAM:

Là kháng sinh thuộc nhóm β-lactam, có cấu trúc là 1 vòng lactam đơn độc không liền kề với 1 cấu trúc vòng khác. Thuốc chỉ có tác dụng trên vi khuẩn Gram âm, không có tác dụng với vi khuẩn Gram dương hay vi khuẩn kỵ khí. Monobactam duy nhất hiện có trên thị trường là aztreonam.

CARBAPENEM:

Gồm các kháng sinh như Ertapenem, Imipenem, Meropenem và Doripenem. Carbapenem là các kháng sinh β-lactam bền vững được với các thế hệ enzyme β-lactamase do vi khuẩn sinh ra, kể cả Mactamase phổ rộng (ESBL: Estended spectrum /Mactamase là loại β-lactamase có khả năng phá hủy tất cả các thế hệ Cephalosporins), do vậy Carbapenem là kháng sinh hàng đầu được dùng điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn sinh ESBL. Carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng bao gồm cả vi khuẩn Gram dương lẫn vi khuẩn Gram âm, tuy nhiên Carbapenem không có tác dụng trên tụ cầu kháng methicillin (MRS: Methicillin Resistance Staphylococci).

Ertapenem không có tác dụng trên Pseudomonas và Acinetobacter nên kháng sinh này chỉ được sử dụng trong điều trị các nhiễm trùng không phải do Pseudomonas và Acinetobacter.

Imipenem thấm tốt vào mô và dịch của cơ thể, kể cả dịch não tủy nên được chỉ định sử dụng khi vi khuẩn đã kháng các thuốc khác. Tuy nhiên hiện nay các chủng Pseudomonas đã trở nên kháng thuốc nhanh chóng. Vì bị bất hoạt bởi dihydropeptidase ở ống thận, nên imipenem phải được dùng với Cilastatin một chất ức chế peptidase.

Meropenem tương tự với Imipenem về dược lý và phổ kháng khuẩn. Tuy nhiên Meropenem không bị bất hoạt bởi dipeptidase và ít gây phản ứng phụ động kinh hơn Imipenem.

Doripenem là thuốc tác dụng đặc biệt với Pseudomonas.

AMINOGLYCOSIDES:

Thuốc kháng sinh đầu tiên trong nhóm này được tìm ra là Streptomycin do Walksman phân lập từ nấm Streptomyces vào năm 1944. Hiện nay nhóm này gồm có: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Amikacin, Gentamycin, Tobramycin, Sisocimin, Netilmicin và một số thuốc khác. Đó là những kháng sinh hoạt phổ rộng, có cả tác động đối với Mycobacterium. Streptomycin và Kanamycin đã được sử dụng để chữa lao. Nhưng các vi khuẩn kỵ khí và các rickettsia kháng lại với các thuốc này.

Tất cả aminoglycosides đều có hoạt tính ở pH kiềm cao hơn ở pH acid. Thuốc gây độc hại cho dây thần kinh thính giác và thận với những mức độ khác nhau. Aminoglycosides được sử dụng rộng rãi để điều trị những trường hợp do trực khuẩn Gram âm đường ruột. Trong điều trị nhiễm khuẩn huyết hay viêm nội tâm mạc do Streptococcus faecalis hay các loại vi khuẩn Gram âm, người ta thường sử dụng phối hợp Aminoglycosides với Penicillins để làm tăng khả năng thẩm thấu giúp Aminoglycosides đi vào bên trong tế bào được dễ dàng.

Streptomycin hiện nay ít được sử dụng vì đã bị nhiều vi khuẩn đề kháng với tỷ lệ cao. Neomycin không được sử dụng hệ thống mà chỉ dùng trong các thuốc nhỏ mắt, xịt mũi hay kem hoặc xịt ngoài da, hay uống trong điều trị tiêu chảy do nhiễm khuẩn tiêu hóa.

Các kháng sinh được sử dụng hệ thống (chích) gồm gentamicin, Tobramycin, Kanamỵcin, Amikacin và Netilmicin. Trong đó Gentamicin và Tobramycin là 2 kháng sinh có phổ tác động tương đương nhau, Amikacin và Netilmicin có phổ tác động mạnh hơn Gentamicin và Tobramycin. Kanamycin cùng thế hệ với Gentamicin nhưng phổ kháng khuẩn và dược động học có thể khác biệt.

Tuy nhiên hiện nay Staphylococci và nhiều trực khuẩn Gram âm đã được ghi nhận là có tỷ lệ đề kháng khá cao với Aminoglycosides.

Cơ chế tác động: Tất cà các thuốc Aminoglycosides đều ức chế tổng hợp protein, do thuốc gán vào tiểu đơn vị 30S của ribosome và ức chế nhiệm vụ của tiểu đơn vị này.

TETRACYCLINES

Các thuộc chính trong nhóm này gồm có:Tetracyclines, Chlortetracycline, Oxytetracycline, Demetocycline, Methacycline, Doxycycline, Minocycline.

Các loại tetracyclines có cấu trúc cơ bản giống nhau, chúng khác nhau ở gốc R.

Các thuốc này có hoạt phổ rộng. Theo lý thuyết chúng có hoạt tính đối với một số lớn vi khuẩn Gram dương và Gram âm, kể cả Rickettsia, Chlamydia và Mycoplasma. Chúng chi khác nhau ở mức độ hoạt tính và nhất là ở mặt dược động học. Tuy nhiên, Minocycline có một tính chất hơi riêng một chút, là một số vi khuẩn đã kháng các Tetracycline thì vẫn còn nhạy cảm với Minocycline.

Tất cả tetracyclines đều được hấp thụ nhanh chóng qua đường ruột và được phân phối rộng rãi trong các mô cơ thể, nhưng rất khó xâm nhập dịch não tủy. Một số có thể được sử dụng đường tiêm bắp hay tiêm tĩnh mạch. Thuốc được đào thải qua phân và nước tiểu.

Tetracyclines là những thuốc có tác dụng ngưng khuẩn, chúng ức chế sự phát triển của những vi khuẩn Gram dương và Gram âm nhạy cảm, và là thuốc chọn lọc để điều trị các nhiễm khuẩn do Rickettsia, Chlamydia và Mycoplasma pneumoniae. Tetracyclines cũng thường được dùng để điều trị vi khuẩn tả, phổi hợp với streptomycin để điều trị bệnh do Brucella, Yersinia và Francisella.

Cơ chế tác dộng: các tetracyclines gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome, gây ức chế quá trinh tổng hợp protein.

CHLORAMPHENICOL

Là thuốc có nguồn gốc từ nấm Streptomyces venezuelae. Ngày nay thuốc được sản xuất trong công nghiệp bằng tổng hợp hóa học. Trong nhiều chất dẫn xuất đã được tổng hợp thì có Thiamphenicol được sử dụng. Chất này có tính chất dược động học hơi khác một chút so với Chloramphenicol. Hoạt phổ của 2 loại giống nhau, nghĩa là đều có hoạt tính với vi khuẩn Gram dương và Gram âm.

Chloramphenicol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và được phân phối rộng rãi trong các mô và dịch của cơ thể kể cả hệ thần kinh trung ương và dịch não tủy. Thuốc được bài tiết chủ yếu bằng đường tiểu.

Chloramphenicol là một thuốc ngưng khuẩn. Điều cần lưu ý là việc sử dụng Chloramphenicol ờ một số bệnh nhân có thể đưa đến bệnh thiếu máu do suy tủy, nhưng cơ chế thì chưa hiểu rõ.

Cơ chế tác động: Chloramphenicol gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome, làm ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn.

Chloramphenicol được xem là thuốc chọn lọc để điều trị trong các trường hợp sau: nhiễm khuẩn Salmonella (thí dụ: sốt thương hàn), nhiễm khuẩn Haemophilus influenzae có sản xuất β-lactamase, nhiễm khuẩn não mô cầu ở người nhạy cảm penicillins, các loại nhiễm khuẩn do vi khuẩn kỵ khí hay các nhiễm khuẩn phối hợp ở hệ thần kinh trung ương (thí dụ áp xe não), các trường hợp nhiễm khuẩn nặng do Rickettsia, Nhiễm khuẩn mắt, ngoại trừ do Chlamydia.

MACROLIDES

Gồm các thuốc Erythromycin, Dirithromỵcin, Clarithromycin, Azithromycin… Macrolide có phổ kháng khuẩn chủ yếu là trên cầu khuẩn Gram dương như Staphycococci và Streptococci, vi khuẩn Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis và các vi khuẩn không điển hình. Không có tác dụng trên các trực khuẩn Gram âm dễ mọc như Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Acinetobacter và các trực khuẩn non-Enterobacteriaceae khác.

Erythromycin có thể là thuốc lựa chọn để điều trị các vi khuẩn Gram dương: Pneumococci, Streptococci và Corynebacteria. Một số vi khuẩn khác cũng nhạy cảm tốt với Erythromycin như Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila và Campylobacter jejuni.

Dirithromycin có phổ kháng khuẩn giống Erythromycin nhưng tồn tại trong huyết thanh lâu hơn nên tiện lợi trong điều trị, chỉ dùng mỗi ngày một lần.

Clarithromycin và Azithromycin thuộc nhóm Azialides có thành phần hóa học gần giống Erythromycin. Cả hai thuốc đều có tác dụng với Staphylococci và Streptococci. Clarithromycin có tác dụng nổi bật với Legionella pneumophila, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydia trachomatis và Borrelia burgdorferi. Azithromycin có tác dụng nổi bật với Campylobacter jejuni, Haemophilus influenzae. Mycoplasma pneumonia, Moraxella catarrhalis. Neisseria gonorrhoeae và Borrrelia burdorferi. Clarithromycin và Azithromycin còn có tác dụng với Mycobacterium avium complex và ức chế hầu hết các chủng Mycobacterium chelonei và Mycobacterium fortuitum. Vi khuẩn kháng Erythromycin cũng kháng với Clarithromycin và Azithromycin.

Ketolides là những dẫn xuất bán tổng hợp của Erythromycin. Thuốc tác dụng tốt hơn macrolides đặc biệt chống vi khuẩn kháng macrolides. Telithromycin thuộc nhóm ketolides đã được chấp thuận sử dụng ở Mỹ, được sử dụng bằng đường uống để điều trị nhiễm trùng cấp đường hô hấp. Cơ chế tác động và phản ứng phụ tương tự macrolides.

Cơ chế tác động của macrolides: Thuốc gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome, ức chế tổng hợp protein.

LINCOSAMIDE

Lincosamide gồm hai kháng sinh là Lincomycin và Clindamycin. Lincomycin có cấu trúc và cơ chế tác động rất gần với macrolide. Lincosamide được chỉ định điều trị trong các trường hợp nhiễm trùng do Staphylococci, Streptococci, Bacteroides fragilis và một số nhiễm trùng kỵ khí.

Lincosamide bền với acid, có thể sừ dụng bằng đường uống hay tiêm tĩnh mạch. Thuốc được phân phối rộng rãi trong các mô cơ thể, ngoại trừ hệ thần kinh trung ương. Clindamycin thường được chỉ định điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn kỵ khí, còn Lincomycin đặc biệt hữu hiệu với nhiễm khuẩn tủy xương do Staphylococci.

POLYPEPTIDES

Nhiều kháng sinh có cấu trúc polypeptides có khả năng diệt khuẩn, nhưng do độc tính cao, nhất là đối với thận nên phần lớn không được sử dụng chữa bệnh. Một số thuốc trong nhóm được dùng là:

CÁC POLYMYXINS: Polymyxin B và Polymyxin E (colistin) là những polypeptides chính, khó hấp thu qua đường tiêu hóa nhưng hấp thu nhanh qua đường tiêm. Chúng không khuếch tán rộng rãi trong các mô cũng như trong dịch cơ thể, như là không vào được dịch não tủy hoặc khớp xương.

Hoạt phổ của chúng tương tự nhau, có hoạt tính diệt khuẩn mạnh đối với trực khuẩn Gram âm, kể cả Pseudomonas đã kháng các kháng sinh khác. Các vi khuẩn Gram dương, cầu khuẩn Gram âm cũng như Mycobacteria đều kháng lại thuốc này.

Cơ chế tác động: polymyxins gắn vào màng bào tương của vi khuẩn, gây rối loạn quá trình thẩm thấu. Cân bằng thẩm thấu của tế bào bị phá vỡ, các hợp chất bên trong thoát ra ngoài, làm vi khuẩn chết.

BACITRACIN VÀ TYROTHRICIN:

Hai thuốc này chi có tác dụng đối với vi khuẩn Gram dương. Chúng rất độc nên chỉ dùng điều trị tại chỗ.

Cơ chế tác động: cũng như polymyxins, các thuốc này làm thay đổi màng bào tương của vi khuẩn.

GLYCOPEPTIDES

Gồm Vancomycin và Teicoplanin. Hai thuốc này chỉ tác động trên vi khuẩn Gram dương dùng để chữa các nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu, cầu khuẩn đường ruột, Streptococci và một số vi khuẩn Gram dương khác. Chúng không được sử dụng rộng rãi vì khá độc đối với cơ thể.

Vancomycin thường được chi định điều trị các trường hợp nhiễm trùng hệ thống nặng do Staphylococci, đặc biệt là tụ cầu kháng methicillin (MRS: Methicilỉin Resistant Staphylococci). Tuy nhiên hiện nay đã xuất hiện những chủng Staphylococcus aureus có nhạy cảm trung gian với Vancomycin ở nhiều nước trên thế giới, dẫn đến thất bại trong điều trị. Ngoài ra sự phát triển đề kháng Vancomycin của Enterococci đã khiến việc điều trị các nhiễm trùng nặng do Enterococci đa kháng thuốc trở nên khó khăn.

Teicoplanin có cấu trúc và phổ tác động tương tự Vancomycin nhưng có nửa vòng đời ( half- life) dài nên tiện cho việc sử dụng 1 lần / ngày.

Cơ chế tác động: ức chế một trong các giai đoạn của quá trình tổng hợp vách tế bào.

QUINOLONES

Quinolones là họ kháng sinh tổng hợp có phổ kháng khuẩn rộng. Thế hệ đầu tiên được giới thiệu vào năm 1962 là Nalidixic acid dùng để điều trị nhiễm trùng đường tiểu. Hiện nay quinolones có 4 thế hệ:

Thế hệ 1: Nalidixic acid, Conoxacin, Oxolinic acid, Piromidic acid, Pipemidic acid và Rosoxacin.

Thế hệ 2: Ciprofloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Lomefloxacin, Nadifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Pefloxacin và Rufloxacin.

Thế hệ 3: Baiofloxacin, Levofloxacin, Pazufloxacin, Sparfloxacin và Tosufloxacin.

Thế hệ 4: Clinafloxacin, Gatifloxacin, Gemifloxacin Moxifloxacin, Sitafloxacin và Prulifloxacin.

Các Quinolones ở thế hệ đầu tiên không đạt đến nồng độ diệt khuẩn hệ thống sau khi sử dụng bằng đường uống do đó chỉ ích lợi đối với nhiễm trùng đường tiểu.

Quinolones có các thế hệ sau ( fluroquinolones) có tác dụng kháng khuẩn lớn hơn, ít độc tính hơn và đạt được nồng độ hữu dụng trong máu và các mô của cơ thê.

Fluroquinolones ức chế nhiều loại vi khuẩn, phổ kháng khuẩn thay đổi từng loại thuốc. Thuốc trong nhóm này có tác dụng cao với Enterobacteriaceae kể cả những chủng đã kháng Cephalosporins thế hệ 3, Haemophilus, Neisseriae, Chlamydia, Pseudomonas aeruginosa, Legionella và nhiều loại khác. Tác dụng với vi khuẩn Gram dương cũng thay đổi theo từng thuốc. Một số thuốc có tác dụng S. pneumoniae đa kháng thuốc, tụ cầu kháng methicillin ( MRS: Methicillin Resistant Staphylococci), E. faecalis, Enterococci kháng Vancomycin thì thường kháng với quinolones. Quinolones thế hệ mới tăng tác dụng với vi khuần kỵ khí, cho phép sử dụng đơn trị liệu (monotherapy) các nhiễm trùng phối hợp hiếu khí và kỵ khí.

Fluoroquinolones cũng có tác dụng với M. turerculosis, M. fortuitum, M. kansaii, và M chelonei.

Trong lúc sử dụng fluoroquinolones làm nổi lên sự đề kháng của Pseudomonas, Staphylococci và nhiều tác nhân vi khuẩn khác. Sự kháng thuốc do đột biến nhiễm sắc thể có liên quan đến hai cơ chế: Hoặc tiểu đơn vị A của men DNA gyrase bị thay đổi, hoặc tính thấm của màng ngoài bị thay đổi làm giảm sự tích tụ của thuốc ở trong vi khuẩn.

Cơ chế tác dộng: ức chế tổng hợp DNA bằng cách phong bế men DNA gyrase.

CÁC NHÓM KHÁC

DAPTOMYCIN

Là một lipopeptide vòng được sản xuất từ nấm Streptomyces roseoporus. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn bằng cách gây ra sự khử cực màng tế bào theo cách phụ thuộc calcium ( calcium- dependent manner). Thuốc sử dụng theo đường chích 1 lần / ngày. Hiện nay Daptomycin được chấp thuận ở Mỹ để điều trị các nhiễm trùng da và mô mềm do các cầu khuẩn Gram dương. Có tác dụng hợp đồng khi sử dụng Daptomycin kết hợp với Gentamycin.

STREPTOGRAMINS

Quinupristin – dalfopristin là một kháng sinh Streptogramin gồm hỗn hợp 30:70 của hai dẫn xuất bán tổng hợp của Pristamycin (Streptogramin nhóm B) và Dalfopristin (Streptogramin nhóm A). Hai thành phần tác động cộng hưởng để ức chế các vi khuẩn Gram dương bao gồm Staphylococci – kháng Methicillin, Enterococci – kháng Vancomycin và Pneumococci – kháng Penicillin. Quinupristin – dalfopristin cũng tác động một số vi khuẩn kỵ khí và một vài trực khuẩn Gram âm (ví dụ: Neisseia gonorrhoeae, Haemophilus influenzae) nhưng không có tác dụng với Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa hay Acinetobacters.

OXAZOLIDINONES

Oxazolidinones là một nhóm kháng sinh tổng hợp mới, được khám phá năm 1987. Linezolid là thuốc duy nhất có sẵn trên thị trường. Phổ kháng khuẩn tương tự Glycopeptides. Linezolid thấm rất tốt vào chất tiết đường hô hấp, thuốc cũng khuếch tán tốt vào xương, mỡ và nước tiểu. Linozolid thường dùng để điều trị viêm phổi, nhiễm trùng máu, nhiễm trùng da và mô mềm do Staphylococci và Enterococci kháng Glycopeptide.

Cơ chế tác động: ức chế sự tổng hợp protein ở vị trí 30S của ribosome.

NOVOBIOCIN

Ít được dùng, có hoạt tính giới hạn đối với vi khuẩn Gram dương, đặc biệt là tụ cầu, còn liên cầu ít nhạy cảm. Thuốc cũng có tác dụng với cầu khuẩn Gram âm.

Cơ chế tác động: ức chế tổng hợp DNA và RNA.

FUSIDIC ACID

Hoạt tính của thuốc giới hạn đối với vi khuẩn Gram dương, trước hết là tụ cầu rồi đến các cầu khuẩn Gram âm.

Cơ chế tác động: ức chế sự tổng hợp protein.

NITROFURANS

Đây là những chất kháng khuẩn tổng hợp có tác dụng diệt khuẩn mạnh in vitro đối với vi khuẩn Gram dương và Gram âm. Trong nhóm này loại thường được sử dụng là Nitrofurantoin. Thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa sau khi uống và thải ra bằng đường tiểu, được dùng để điều trị nhiễm khuẩn đường tiểu.

GLYCYLCYCLINES

Glycylcyclines là những chất tổng hợp tương tự Tetracyclines. Thuốc duy nhất trong nhóm này có mặt trên thị trường là Tigecycline.

Tigecycline có phổ kháng khuẩn rộng gồm cả vi khuẩn Gram dương lẫn vi khuẩn Gram âm. So với Tetracyclines, Tigecycline có tác dụng tốt hơn với Staphylococci – kháng methicillin, Streptococcus pneumonia và Enterococci. Với vi khuẩn Gram âm hiếu khí, Tigecycline có tác dụng tốt hơn với một số vi khuẩn đường ruột kể cả Shigella và Salmonella, và Acinetobacter, nhưng không có tác dụng tốt với P. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia hay

Burkholderia cepacia. Tigecycline cũng có tác dụng tốt vói nhiều loại vi khuẩn kỵ khí kể cả B.fragilis.

Hiện nay Tigecycline được chấp thuận ở Mỹ để điều trị các nhiễm trùng phức tạp ở da, mô mềm và các cơ quan nội tạng.

Cơ chế tác động: ức chế quá trình tổng hợp protein do thuốc gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome.

DAPSONE

Dapsone có cấu trúc tương tự sulfonamide, thường kết hợp với Rifampin để điều trị bệnh phong (leprosy). Dapsone cũng có thể được sử dụng để điều trị Pneumocystis pneumonia ở bệnh nhân AIDS.

Dapsone được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuếch tán rộng rãi trong các mô. Các phản ứng phụ thường gặp là: thiếu máu tan huyết, không dung nạp đường tiêu hóa, sốt, ngứa, mần đỏ.

METRONIDAZOLE

Metronidazole là thuốc để điều trị nhiễm trùng do các động vật đơn bào như Trichomonas, Giardia và Amib. Thuốc cũng hiệu quả đối với các nhiễm trùng do vi khuẩn kỵ khí. Metronidazole hiệu quả trong phòng ngừa trước khi giải phẫu ruột già, và tiêu chảy có hên quan đến điều trị kháng sinh của Clostridium difficile. Tác dụng phụ bao gồm viêm dạ dày, tiêu chảy và buồn nôn.

CÁC THUỐC KHÁNG LAO

Một số thuốc tiêu biểu trong nhóm này là Rifampin, Isoniazid, Ethambutol, Aminosalicylic acid (PAS), và Pyrazinamide.

RIFAMPIN

Rifampin là một dẫn xuất bán tổng hợp của rifamycin, một kháng sinh được sản xuất từ nấm Streptomyces mediterranei. Rifampin có tác dụng in vitro với một số cầu khuẩn Gram dương và Gram âm, một số vi khuẩn đường ruột, Mycobacteia, Chlamydiae và Poxviruses.

Rifampin được hấp thu tốt nhất bằng đường uống. Mặc dù Mycobacteria bị ức chế ở nồng độ thấp (<lpg/ml), nhưng chủng đột biến kháng thuốc thường xảy ra ở tần số cao (10‘⁵ – 10′⁶). Vì vậy trong điều trị lao, Rifampin được phối hợp với Ethambutol, Isoniazid hay các thuốc kháng lao khác để ngừa chủng đột biến kháng Rifampin.

Cơ chế tác động: Thuốc gắn vào DNA polymerase ức chế sự tổng hợp RNA của vi khuẩn. ISONIAZID (Isonicotinic acid hydrazide, INH)

Ít hiệu quả trên phần lớn vi khuẩn, nhưng lại có hiệu quả tốt đối với Mycobacteria đặc biệt là M. tuberculosis. Phần lớn trực khuẩn lao bị ức chế và bị giết bởi Isoniazid in vivo. Tuy nhiên trong một số lượng lớn trực khuẩn lao thường xuất hiện một vài vi khuẩn kháng Isoniazid, vì thế thuốc thường được sử dụng phối hợp với các thuốc kháng lao khác như Ethambutol hay Rifampicin. Thuốc tác dụng trên Mycobacteria bằng cách ức chế sự tổng hợp mycolic acid. Thuốc đuợc hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, vào dễ dàng trong các mô kể cả dịch não tủy.

ETHAMBUTOL

Là thuốc tổng hợp, tan được trong nước, bền với nhiệt. Thuốc ức chế-M tuberculosis và các Mycobacteria không điển hình. Cơ chế chưa rõ, Ethambutol hấp thu tốt qua đường ruột. Mycobacteria trở nên kháng Ethambutol nhanh chóng vì vậy thuốc được kết hợp với 1 loại thuốc kháng lao khác. Quá mẫn với Ethambutol cũng thường xảy ra và tác dụng phụ thường gặp nhất là rối loạn thị giác.

AMINOSALICYLIC ACID (PAS)

Cấu trúc tương tự p-aminobenzoic acid và sulfonamides. Phần lớn vi khuẩn bị ức chế bởi PAS, nhưng trực khuẩn lao bị ức chế ở nồng độ l-5pg/ml. Việc sử dụng PAS cũng thường đưa đến chủng M.tuberculosis kháng thuốc. Vì vậy, PAS thường được phối hợp với thuốc kháng lao khác. Tuy nhiên, PAS cũng thường gây những tác dụng phụ trầm trọng ở đường tiêu hóa, nên hiện nay ít dùng.

PYRAZINAMIDE

Pyrazinamide là thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và khuyếch tán rộng rãi trong các mô. M.tuberculosis dễ dàng trở nên kháng pyrazinamide, nhưng không có phản ứng chéo với Isoniazid hay các thuôc kháng lao khác. Các phản ứng phụ: độc gan (1-5%), buồn nôn, ói mửa, phản ứng quá mẫn và tăng acid uric huyết (hyperuricemia).