PHƯƠNG PHÁP LUẬN DƯỢC PHẨM CÓ THỂ THẨM THẤU XUYÊN QUA HÀNG RÀO DA

1. SkinBarrier (hàng rào bảo vệ da) là gì

Làn da được cấu tạo gồm 3 lớp: Thượng bì (Epidermis), trung bì (dermis) và hạ B1 (hypodermis). Da không chỉ là cơ quan lớn nhất của cơ thể mà còn là hàng rào đầu tiên bảo vệ cơ thể. Làn da có diện tích bề mặt là 1.7m , là cơ quan tiêp cận dễ nhât và lớn nhất của cơ thể, và chiếm giữ 16% thể trọng bình thường. Chức năng chính của là da là bảo vệ cơ thể đối với vi sinh vật và môi trường bên ngoài, đóng vai trò chống lại sự tấn công liên tục từ tia uv và các gốc tự do được hình thành từ tầng ozone và những vật chất ô nhiễm môi trường khác, chống lại các chất hóa học, chất gây dị ứng và cung cấp sự thất thoát của độ ẩm.

2. Cấu trúc da

Có thể chia thành 3 loại chủ yếu.

Lớp ngoài cùng: thượng bì (epidermis), chứa lớp sừng

Lớp giữa: trung bì

Lớp trong cùng: hạ bì

(1) Epidermis (thượng bì)

Làn da được cấu tạo đa tầng bằng các tế bào biểu mô, đại khái làn da thực tế được tính bởi tầng thượng bì tính từ ở bên dưới lớp sừng. Bề dày trung bình 0.2mm. cấu tạo tế bào của biểu bì được tạo chủ yếu bởi tế bào sừng (chiếm khoảng 95% tổng số lượng tế bào ở lớp này) và ngoài ra còn có tế bào sắc tố, tế bào Langerhans và tế bào merkel.v.v.

Một phần lớp sừng của biểu bì được tạo bởi tế bào hình thành vẩy sừng ở nhiều tầng, có khả năng hạn chế tình trạng mất nước qua da và ngăn chặn sự xâm nhập của các chất hóa học có hại vào bên trong. Lớp sừng cấu tạo nên bề mặt đầu tiên của biểu bì. Nó được đặc trưng bởi mật độ rất cao (l,4g / cm3 trong điều kiện khô) và độ khô 15 ~ 20%, có chức năng như một rào cản bảo vệ.Tế bào lớp sừng chủ yếu được cấu tạo bởi 70% keratin không hòa tan và 20% lipid.

(2) Dermis (trung bì)

Trung bì là tầng giữa của da, bao gồm lớp nhú (papillary layer), lớp dưới nhú (subpapillary layer) và lớp lưới (reticular layer), phần lớn được hình thành bởi collagen và elastin. Hệ thống mạch máu và mạch bạch huyết, nang lông, nhánh tận của dây thần kinh cảm giác, tuyến bã nhờn, tuyến mô hồi cũng nằm ở tầng này.

(3) Hypodermis (hạ bì)

Hypodermis (hạ bì) được cấu thành bằng tổ chức kết hợp bởi cấu tạo mô hình mắt lưới, là lớp mỡ nằm ở hạ bì da, liên kết lớp trung bì với cơ hoặc xương. Vai trò chính của lớp này là bảo vệ cơ thể khỏi các kích thích mang tính vật lý, có khả năng cách nhiệt và đóng vai trò hỗ trợ cho các mạch máu, dây thần kinh và truyền tải tín hiệu.

3. Con đường thấm thuốc qua da (Drug Penetration Routes)

Việc thấm thuốc qua da ý chỉ con đường truyền thuốc thông qua da, được chấp thuận cho sử dụng lâm sàng vào năm 1981 và đang được áp dụng cho chữa trị tại chỗ hoặc toàn thân. Có hai con đường có thể xâm nhập thuốc qua da đó là transepidermal và transappendegeal.

Con đường xuyên qua da (transepidermal) là con đường truyền thuốc thông qua lớp sừng, là hàng rào bảo vệ và qua nhiều lớp tế bào. Transepidermal có thể phân loại thành con đường xuyên qua nội bào (intracellular) và con đường gian bào (intercellular). Con đường xuyên qua nội bào (intracellular) thông qua tế bào sừng trưởng thành (corneocyte) thì cho phép các chất hòa tan nhiều trong nước hoặc mang gốc nước đi qua. Còn việc dẫn thuốc thông qua con đường gian bào (interculluar) thì lại cho phép sự khuếch tán của các chất hòa tan ít trong nước hoặc mang gốc dầu thông qua ma trận lipid liên tục. Transappendegeal ý chỉ sự vận chuyển thuốc nước, phân tử thông qua tuyến mồ hôi và nang lông.

4. Kỹ thuật cải thiện tính thấm của da.

Kỹ thuật được sử dụng để làm thay đổi đặc tính là hàng rào của lớp vảy sừng có thể chia thành phương pháp thụ động – passive (hóa học-chemical) và chủ động – active (vật lý-physical).

Vận chuyện thụ động được sử dụng rộng rãi nhất là phương thức dùng chất kích thích xâm nhập hoặc các peptide sinh học. Chất kích thích xâm nhập có thể tương tác với các thành phần của lớp sừng (stratum corneum) để tạm thời làm tăng tính thấm của da.
Cơ cấu hoạt động của thuốc thúc đẩy sự thâm nhập của nó, tăng tính lưu động của hai tang lipid lớp sừng (stratum comeum), tương tác qua lại giữa tế bào và chất đạm, phá hủy và tách lipid với tế bào, tăng hoạt tính nhiệt động của dược phẩm và tăng quá trình hydrat hóa của lớp sừng.

Chất Thúc đẩy sự thẩm thấu được phân loại dựa theo cấu tạo hóa học. Những chất Thúc đẩy được nghiên cứu thường xuyên thì có alcohols, sulphoxides, azone, pyrrolidones, essential oil. terpenes và terpenoids, fatty acids, water và urea.v.v. Điểm hạn chế của chất Thúc đẩy thâm nhập là sự mất liên tục của da (skin disruption) như mong muốn rấ t khó nên khả năng di chuyển của vật chất thông qua da rất thấp và không nhất quán, về mặt an toàn, các tác dụng phụ như viêm cục bộ, ban đỏ, sưng và viêm da có thể xảy ra. Peptide sinh học làm tăng tính thẩm thấm của thuốc thông qua liên hợp với thuốc.

Phương pháp chủ động (Active) thì có sóng siêu âm (ultrasound), phương pháp hỗ trợ bằng điện chuyển (electropising và iontophoresis), thiết bị dựa trên vận tốc (phun bột, phun tia), phương pháp nhiệt (laser và sóng RF) và phương pháp cơ học như phi kim (Microneedles – MN) & tape stripping .v.v.

(1) Thiết bị phát sóng siêu âm (Ultrasound Devices)

Còn được gọi là sonophoresis hoặc phonophoresi. Sự thâm nhập dược phẩm sử dụng thiết bị siêu âm sẽ dùng loại sóng oscillating sound pressure wave, và làm thẩm thấu dược phẩm qua da với tần số 20khz~16mhz (sufficient intensity to reduce the resistance of skin).

Có hiệu quả làm tăng độ thẩm thấu của làn da để làm thâm nhập da dạng nhiều loại thuốc nước. Được biêt là dùng sóng dao động (oscillating sound wave) để làm phá hủy màng tế bào (bức xạ siêu âm – ultrasound radiation), nhưng cần nghiên cứu về cơ chế chính xác hơn

Cơ chế bao gồm hiệu ứng thâm nhập (cavitation effect) và hiệu ứng nhiệt (thermal effect), dựa theo collapse và acoustic streaming về lĩnh vực siêu âm có thể được giải thích là oscillation của cavitation bubble. Hệ số hấp thụ của chất điện môi càng cao, nhiệt độ càng cao thì hiệu quả nhiệt càng lớn. Trong một nghiên cứu gần đây, cavitation là cơ chế chính của việc làm tăng TDD thông qua siêu âm.

(2) Electrical Techniques

1) Công nghệ điện di Electroporation

Trong công nghệ điện di electroporation, các tế bào được tiếp xúc với các xung điện cường độ cao. hình thành các lỗ hổng tính nước ở lớp lipid kép và tăng khả năng lan rộng của thuốc nước thông qua da.

Người ta đã chứng minh được là nếu sử dụng xung điện áp cao (50-500V) trong khoáng thời gian ngắn 1 giây thì sẽ tăng tốc độ vận chuyển trên da đối với các loại thuốc có lượng phân tử khác nhau. Tuy nhiên, nhược điểm chủ yếu là khó khăn trong việc truyền định lượng, khả năng hư hại về thuốc nước không ổn định và sự chết tế bào (cell death) ở những phần cao (field) cũng có thể trở thành điểm hạn chế.

2) Công nghệ điện chuyển ion (Iontophoresis)

Nguyên tắc cơ bản của iontophoresis là đấy điện cực và ion mang điện tích đồng nhất và truyền thuốc vào bên trong da. Nói cách khác, bằng cách áp dụng dòng điện sinh lý chấp nhận được (0.1~1.0 mA/cm) để truyền thuốc thẩm thấu mang cực tính qua da thông qua hiệu ứng tĩnh điện, làm thẩm thấu vật chất bị ion hóa qua da dựa vào toàn vị trí. Theo nguyên tắc này, các phân tử được truyền thông qua trị liệu điện chuyển ion (iontophoresis) phải có tính hòa tan, tính ion và nhỏ hơn l3kDa.

Điện lưu được truyền khi iontophoresis phải ở mức độ được cho phép về mặt thẩm mỹ, mang tính an toàn và hiệu quả đối với bệnh nhân. Đại khái điện lưu phải được bắt đầu mức thấp rồi từ từ tăng dần lên, rồi lại giảm xuống và vừa điều chỉnh vừa phẫu thuật. Iontophoresis do tính chất điện áp thấp của điện lưu nên ít ảnh hưởng đến cấu trúc da trong thời gian trị liệu ngắn nếu so sánh với electroporation.

Một số yếu tố bao gồm pH của dung dịch donor, loại hình điện cực, nồng độ chất điều tiết, cường độ điện lưu và loại hình điện lưu được sử dụng sẽ làm ảnh hưởng đến iontophoresis TDD. Độ lớn của phân tử dung môi D, thuốc nước nằm ở iontophoretic delivery mang tính hoàn thành nên đó cũng là một yếu tố quan trọng. Phân tử của thuốc càng nhỏ thì việc truyền tải càng dễ dàng.

Việc truyền thuốc qua da tỉ lệ thuận với dòng điện (current). Tuy nhiên để an toàn và giảm sự bất tiện nên sẽ tốt hơn nếu giới hạn dòng điện (current) ở mức 1 mA (vì nếu current càng tăng thì cũng làm tăng những phản ứng mạch máu không đặc hiệu (nonspecific vascular reactions): giãn mạch (vasodilatation). Hơn nữa, để ngăn chặn sự kích ứng da tại chỗ (local skin irritation) hoặc cháy nắng (burn), việc áp dụng thiết bị (device) trong vòng 3 phút sẽ tốt hơn.

Nếu sử dụng dòng điện I chiều (Continuous Direct Current – DC) thì hiệu quả chuyên động của thuốc đến da có thể bị giảm do hiệu ứng phân cực (polarization effect). Để khắc phục vấn đề này, xung điện (pulsed current) đã được sử dụng cho đến thời điểm hiện tại. Điện cực được sử dụng thường thấy nhất ở công nghệ điện chuyển ion (iontoporesis) là lá nhôm (aluminum foil), platinum và điện cực bạc/bạc clorid (silver/ silver chloride electrode). Mặc dù có suy luận cho rằng những phân tử có trọng lượng dưới 12000 Da có thể truyền tốt khắp da bàng công nghệ điện chuyển ion (iontophoresis), nhưng trọng lượng phân tử tối đa cho iontophoretic delivery vẫn chưa được nghiên cứu rộng rãi.

3) Sóng RF (Radiofrequency)

RF là phương pháp lợi dụng việc nếu đặt da vào dòng điện lưu tần số cao 100kHz thì vi mạch cảm ứng nhiệt sẽ hình thành ở màng tế bào. Tôc độ truyền thuốc bị giới hạn bởi độ sâu và số vi mạch được hình thành, việc này phụ thuộc vào đặc tính của vi điện cực tiếp xúc với da trong quá trình điều trị.

(3) Các thiết bị dựa trên nguyên lý vận tốc (Velocity Based Devices)

Các thiết bị dựa trên nguyên lý vận tốc: phun bột hoặc phun tia (Velocity based device: powder hoặc liquid jet injection) là phương pháp truyền thuốc qua da bàng tốc độ cao từ 100 đến 200 m/s. Phun tia có điểm đặc trưng là có thể làm giảm chứng đau và việc truyền thuốc đã được nhất quán bằng dụng cụ không kim (needle free device) có thể truyền được thuốc của liều kiểm soát điện tử (electronically controlled dose).

Kim phun tia (jet injector) có đường kính lỗ vòi phun dao động từ 50-~360 m. nhỏ hơn rất nhiều so với đường kính ngoài của kim tiêm tiêu chuẩn (trường hợp kim 21G là <S10 m). Jet có thể kiềm soát tốc độ và đường kính lỗ để tiêm thuốc vào các lớp khác nhau của da. Ưu điểm của các dụng cụ này là không sử dụng needle, do đó sẽ an toàn và không có tai nạn do bóc kim (needle) xảy ra.

Chất lỏng có thể bắn ra ngoài da khi phun và làm nhiễm bẩn vòi phun. Phun (Jet injector) dạng bột có lợi thế về mặt an toàn hơn và không cần thiết phải giữ lạnh nên việc vận chuyển cũng trở nên dễ dàng hơn và chi phí liên quan cũng giảm xuống, vì thế nên thuốc dạng rắn hoặc vắc xin nếu so với phun tia dạng lỏng để truyền qua da thì sẽ có lợi hơn.

(4) Tiếp cận với phương pháp trị liệu hằng nhiệt: Lasers & RF (Thermal Approaches: Lasers and Radio-Frequency Heating)

Nhiệt xâm lấn (Thermal ablation) là phương pháp được sử dụng để làm nóng bề mặt da và đưa thuốc toàn thân qua da. làm tổn thương một phần lớp sừng ở vị trí làm nóng mà không làm tổn hại đến những tổ chức sâu hơn. Để tăng nhiệt độ nhằm xâm lấn vào lớp sừng (ablation stratum corneum) mà không làm tổn hại đến lớp thượng Bì (epidermis) bên dưới, ta làm ngắn thời gian phơi nhiễm nhiệt (thermal exposure) rồi duy trì bề mặt da bằng nhiệt độ cao và phải giữ cho nhiệt độ của viable epidermis không tăng quá cao.

1) Laser nhiệt xâm lấn (Thermal Ablation)

Cơ chế chủ yếu là làm xâm lấn (ablation) một cách chọn lọc lớp sừng (stratum comeum) để không gây tổn hại đến tổ chức mô sâu hơn rồi từ đó đưa thuốc ưa nước hoặc ưa dầu (lipophilic or hvdrophilic drug) vào sâu trong da. Laser là làm hình thành sự mất nước (water evaporation), microchanel ở da thông qua việc xâm lấn. làm tổn thương lớp sừng (stratum comeum ablation), ở mức độ mất liên tục của hàng rào bảo vệ da (barrier disruption) thì ta điều tiết bảng dộ dài xung (wavelength), xung dài (pulse length), độ dày mô (tissue thickness), năng lượng xung (pulse energy), hệ số hấp thụ mô (tissue absoiption coefficient), số lượng xung (pulse number), thời gian xung (duration of laser exposure), tỷ lệ lặp xung (pulse repetition rate) .v.v.

Laser về mặt thẩm mỹ có thể chia làm hai loại: xâm lấn (Ablativ e) và không xâm lân (nonablative). ngoài ra những trang thiết bị của laser như 1PL (Intense Pulsed Light), sóng RF (radiofrequency), sóng fractional (fractionated) cũng được bao hàm. Xâm lấn (Ablative) thì bao gồm laser C02 và laser erbiurmyttrium (Er: YAG) aluminum garnet. Không xâm lấn (nonablative) thì bao gồm Nd:YAG (525nm, 1320nm and 1064nm) và Er:glass laser( 1540nm).

2) Sóng RF-nhiệt xâm lấn (Radiofrequency (RF) Thermal Ablation)

RF (radiofrequency) thermal ablation là phương pháp các điện cực dạng kim mỏng được đặt trực tiếp trên da và dòng điện lưu tần số cao 9~ 100kHz) được áp dụng để tạo ra các đường nhỏ để thuốc có thể xâm nhập qua lớp sừng.

Phơi nhiễm tế bào da ở tần số cao (high frequency): khoảng 100~500kHz |=> gây rung chuyển ion (ionic vibration) trong tổ chức ■=>□ tạo nhiệt (heating) ở vùng riêng biệt trong da xâm lấn (ablation) vùng riên biệt ■=> vận chuyển thuốc (drug transport).

(5) Phương pháp tiếp cận cơ học để tăng tính thấm của da (Mechanical Approaches
to Mediate Skin Permeation)

1) Tape Stripping

Là phương pháp đơn giản để loại bỏ lớp sừng bằng cách lột keo liên tục. Lượng lớp sừng (stratum corenum) được loại bỏ bàng kỹ thuật lột keo được quyết định dựa vào nhiểu yếu tố, chẳng hạn như độ dày của tầng sừng trưởng thành (corenum), lượng và thành phần của lipid theo độ tuổi, lịch sử giải phẫu của bệnh nhân, và cuối cùng là các thông số về da như độ mất nước qua da (Transepidermal Water Loss-TEWL) và pH. Ngoài ra còn có các yếu tố khác như cường độ của băng dính và thời gian duy trì liên tiếp áp lực trên da.v.v.

2) Phi kim (IMicroneedle-MN)

Về mặt hình thái, MN có thể được phân thành bốn loại: solid microneedles, coated microneedles, dissolving microneedles, hollow microneedles. Và các loại kim siêu nhỏ có thể làm bằng những vật liệu khác nhau như vật liệu kim loại, vật liệu vô cơ và vật liệu tổng hợp. Phi kim (Microneedle) có thể được sử dụng với các ứng dụng khác nhau tùy thuộc vào các hình thức khác nhau và các vật liệu khác nhau.

Solid Microneedles

Solid microneedle thâm nhập vào bên trong da, lúc này thuốc được truyền qua các kênh được tạo ra. Con lăn bằng vật liệu thép không gỉ (Stainless Steel microneedle rollers). Phi kim kim loại (metal microneedle), phi kim silicon (silicon microneedle) và một phần phi kim polimer (polymer microneedle) tương ứng với loại solid, chúng được sản xuất bằng phương pháp laser micromachining, lithography, etching và micro molding.v.v.

Coated Microneedles

Nhược điểm của solid microneedle là nó gồm 2 giai đoạn là đâm thủng bằng needle, làm thuốc xâm nhập vào da. Coated Microneedle thì đơn giản hóa hơn về mặt này. Coated Microneedle là phương pháp đưa thuốc bằng loại kim nhỏ được tráng bằng cách dipping, gas-jet drying, ink-jet printing hoặc spraying. Miếng (Patch) nối với kim (microneedle) được đưa vào da, và sau đó thuốc được phủ trên đầu kim (microneedleO được giải phóng vào da.

Dissolving Microneedles

Nếu so với solid hoặc coated microneedle thì dissolving microneedle dễ làm hơn, và nó cùng có ưu điểm là tiện lợi và có thể truyền một lượng lớn thuốc vào. Dissolving microneedle là một phương pháp “poke & release””trong đó microneedle patch thấm vào da và thuốc trên đầu dissolving microneedle được giải phóng ra.

Hollow Microneedles

Thông qua cái lỗ của loại kim nhỏ có thể điều tiết được lượng thuốc được đưa vào dựa vào sự điều chỉnh áp lực, ta có thể truyền thuốc trực tiếp vào da. Microneedle này được làm bằng chất liệu silicon và kim loại (metal) dựa vào hệ thống vi cơ điện tử (microelectromechanical systems-MEMS) kỹ thuật (techniqueO như laser micromachining, integrated lithographic molding technique, microfabrication và X-ray photolithography methods.v.v.

Dermaroller

Dermaroller được phê duyệt bởi FDA(Food and Drug Administration) được mô tả là một thiết bị cầm tay có trang bị MN(Microneedle) sử dụng trong y tế bất ngờ xuất hiện ở dạng con lăn hình ống trụ. Con lăn này được trực tiếp áp dụng trên da theo chiều dọc, chiều ngang và đường chéo. Sự sắp xếp hình tròn của 24 cái ở con lăn (tổng cộng 192 cái kim), mỗi cái gồm 8 kim, chiều cao của kim được chế tạo khác nhau dựa theo mục đích và nhu cầu sử dụng.

MN ở nhìêu hình thái khác giống như DennastampsTM thì vừa xuất hiện vừa phát hiện hơn nữa. Nó được phát minh để phẫu thuật những khu vực hẹp theo Dermaroller® , nhưng hiện tại nó đang được thiết kế để có thể áp dụng cho toàn bộ làn da.

Dennapen

Là microneedling ở hình thái automated stamping. Sử dụng bút mô tơ điện rồi tạo ra một loạt các vi mạch bằng cách rung để microneedle đi vào trong da. Lúc này độ dài của MN có thể điều chỉnh được.

Ưu điểm lớn nhất là ít đau hơn nên có thể truyền thuốc ở bất kỳ kích thước phân tử nào. Nếu so với phương pháp xâm lấn (ablative) của kỹ thuật mài mòn (ermabrasion), peel da hóa học (chemical peels), phẫu thuật áp lạnh (cryosurgery) hoặc laser tái tạo (laser resurfacing).v.v. thì phương pháp này ít nguy cơ mẫn cảm da hơn, hay ít nhạy cảm ánh sáng, nám da hơn, không gây chảy máu.v.v. Và có rất ít nguy cơ lây nhiễm vi khuẩn do những lỗ kim nhỏ (MN-induced hole) gây ra, bản thân mỗi người cũng có thể tự làm được. Nó cũng có nhiều ưu điểm như là có thể làm giảm accidental needle-sticks injury.v.v.

Contraversials

Potential Erythema and Irritation

Khả năng kích ứng hoặc đỏ ửng sau khi sử dụng thiết bị MN cho thấy chức năng hàng rào bảo vệ da và nhanh chóng phục hồi trong vòng vài giờ sau khi làm thủ thuật. Đối với nối ban đỏ sau thủ thuật, ban đỏ bình thường trở lại trong vòng 24 đến 48 giờ trong tất cả các kim nghiên cứu, và không có sự khác biệt đáng kể về erythema index ratio được quan sát giữa các chiều dài kim khác nhau được sử dụng trong nghiên cứu.

Patient Safety

Tác dụng của ứng dụng MN được sử dụng nhiều lần và lâu dài trên da thế nào hiện nay chưa được biết rõ. Các câu hỏi đã được đặt ra về việc liệu thiết bị MN cho sử dụng mỹ phẩm có nên được hoàn hảo và đảm bảo vô trùng hay không —►Câu trả lời chính xác là phải được khử trùng. Tác dụng phụ được biết là rất hiếm. Kiểm tra mô học sau 24 giờ điều trị cho thấy lớp biểu bì không bị tổn thương và số lượng melanocytes không thay đổi, thời gian hồi phục ngắn (downtime) và giảm thiểu nguy cơ tăng sắc tố.

(6) Nâng cao hiệu quả sử dụng mĩ phẩm bằng việc kết hợp với các kỹ thuật trị liệu chủ động (Enhanced Cosmetic Results From the Combination of Active Technologies)

Laser tái tạo bề mặt da (laser resurfacing) và trị liệu siêu mài mòn (microdermabrasion) có thể gây tổn hại cho mô thượng bì và da, trong khi vi kim (microneedle), siêu âm trị liệu (sonophoresis) và điện chuyền ion (iontophoresis) .v.v. thì có thể dễ dàng làm thuốc xâm nhập vào lớp thượng bì và trung bì của da hơn. Vì thế khi phẫu thuật, do sự thâm nhập của thuốc và da của chúng ta có thể tái tạo lại nên có thể làm tăng sự tái tạo của cấu trúc da nhiều hơn nữa. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng kết quả phẫu thuật hỗn hợp sẽ tốt hơn là phẫu thuật đơn lẻ.

Xem thêm

SỰ THAY ĐỔI CỦA COLLAGEN VÀ NGUYÊN BÀO SỢI KHI LÃO HÓA

MỐI QUAN HỆ GIỮA QUÁ TRÌNH LÀNH THƯƠNG VÀ SỰ TRẺ HÓA DA